【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于多肽药物领域，具体涉及一种可以在模板多肽的基础上提高螺旋稳定性以及抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌抗菌活性的订书肽及其应用。
技术介绍
1、自发现青霉素以来，抗生素已经成为重要的抗菌药物，然而抗生素的滥用导致耐药微生物的出现。微生物的耐药性的问题正威胁着人类的生命健康。近年来，在欧洲和美国，每年约有5万人死于耐药性感染；而在中低收入国家，每年有超过21万新生儿由于抗生素耐药性造成的血液感染而死亡。然而目前抗菌药物开发进展缓慢，使得临床抗感染治疗面进入巨大困境。因此，发现新型抗微生物药物的需求日益增加。
2、抗菌肽(amps)是多细胞真核生物先天免疫应答的基本组成部分，作为抗耐药细菌的潜在候选药物已引起了相当广泛的关注。抗菌肽与传统抗生素相比具有明显优势，其不仅具有广谱抗菌活性，对革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、真菌等具有抑制活性，还可以减缓耐药性形成，对抗传统抗生素无效的细菌感染，快速查杀靶标。抗菌肽其中很多是纯天然肽，鉴于其结构和功能的限制，再加上蛋白稳定性差，体内生物利用度低，阻碍了其作为潜在治疗药物的进阶之路。那么对已发现的抗菌肽进行结构修饰以增强其抗菌活性和稳定性是最快可以解决这个全球性难题的优解思路。目前的多肽修饰策略中订书化修饰是通过位点特异性插入非肽序列，形成侧链环合的“订书钉”样全碳结构，从而将多肽稳定在具有生物活性的α-螺旋二级结构中，极大改善了药理特征。-
3、figainin 2是mariana s.castro教授课题组从查科青蛙的皮肤分泌物中分离出一种新的多功能抗菌肽，具
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种提高抗菌活性及稳定性的订书肽。
2、本专利技术采取的技术方案是：
3、一种订书肽，所述订书肽选自下列中的一种：
4、a)以figainin2为肽链模板，其中氨基酸残基4a和11a分别被r8和s5替换并环合即ac-flgr8ilkighs5laktvlpmvtnafkpkq；
5、b)以figainin2为肽链模板，其中氨基酸残基8i和15t分别被r8和s5替换并环合即ac-flgailkr8ghalaks5vlpmvtnafkpkq；
6、c)以figainin2为肽链模板，其中氨基酸残基11a和18p分别被r8和s5替换并环合即ac-flgailkighr8laktvls5mvtnafkpkq；
7、d)以figainin2为肽链模板，其中氨基酸残基13a和20v分别被r8和s5替换并环合即ac-flgailkighalr8ktvlpms5tnafkpkq；
8、e)以figainin2为肽链模板，其中氨基酸残基21t和28q分别被r8和s5替换并环合即ac-flgailkighalaktvlpmvr8nafkpks5。
9、本专利技术中模板多肽及改造的订书肽的序列如下表：
10、表1本专利技术中模板多肽及改造的订书肽的序列
11、
12、上述的订书肽在制备抗耐药菌药物中的应用。优选的，所述耐药菌为鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌或大肠杆菌。
13、本专利技术优点在于：
14、1、本专利技术通过对figainin2(f2-0)进行结构改造得到新的订书肽，使其具有更高的抗耐药菌活性以及α螺旋稳定性，药理实验表明，本专利技术的订书肽对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌均具有抑制活性，在临床耐药菌感染等相关疾病治疗中具有潜在的应用价值。
15、2、为提高多肽抗耐药菌活性，本专利通过对f2-0进行订书化改造，在保留关键残基的基础上，以i,i+7方式进行设计，在肽链的非关键残基位置分别以r8和s5替代i和i+7位氨基酸，环合后得到结构稳定的订书肽。共合成了5条订书肽(f2-1—f2-5)，筛选得到的多肽提高了抗菌活性，能够对有害耐药细菌产生抑制性的正向调控。其中，f2-1、f2-2、f2-5对鲍曼不动杆菌的抑菌效果有所提升。
16、3、为提高多肽的稳定性，进行订书化改造，钉肽修饰后的全烃构象锁定对肽链的加固起了一定的作用。其中，f2-1、f2-3、f2-4的螺旋稳定性大幅度提升。
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1.一种订书肽，其特征在于，所述订书肽选自下列中的一种：
2.权利要求1所述的订书肽在制备抗耐药菌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的订书肽在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于，所述耐药菌为鲍曼不动杆菌。
4.根据权利要求2所述的订书肽在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于，所述耐药菌为铜绿假单胞菌。
5.根据权利要求2所述的订书肽在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于，所述耐药菌为金黄色葡萄球菌。
6.根据权利要求2所述的订书肽在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于，所述耐药菌为大肠杆菌。
【技术特征摘要】
1.一种订书肽，其特征在于，所述订书肽选自下列中的一种：
2.权利要求1所述的订书肽在制备抗耐药菌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的订书肽在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于，所述耐药菌为鲍曼不动杆菌。
4.根据权利要求2所述的订书肽在制...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡宏岗，杜笑茹，阎芳，李玉磊，刘炜佳，卢志远，丁艳娇，孙志朋，付银雪，薛晶文，汪磊，窦春慧，曲天慈，
申请(专利权)人：潍坊医学院，
类型：发明
国别省市：
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