一种美罗培南新型手性侧链的合成方法技术

技术编号:6877794 阅读:833 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及美罗培南中间体的合成方法,特别涉及一种美罗培南新型手性侧链的合成方法。该美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于:包括如下步骤:a)以化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)为原料,合成化合物(Ⅲ);b)由化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ);c)由化合物(Ⅳ)合成化合物(Ⅴ);d)由化合物(Ⅴ)和化合物(Ⅵ)生成最终产物(Ⅶ)。本发明专利技术美罗培南新型手性侧链的合成方法的有益效果是:产品结构新颖,光学纯度高、色级好;原料廉价易得,氯甲酸烯丙酯较传统氯甲酸对硝基苄酯价格低廉;简化了反应操作,反应条件温和。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及美罗培南中间体的合成方法,特别涉及。(二)
技术介绍
美罗培南(meropenem)是全合成碳青霉烯类抗生素,由日本住友制药株式会社首先研制成功,1995年1月以商品名“Merrem” (美平)首先在意大利上市。美罗培南作为新型碳青霉烯类抗生素,具有抗菌谱广、抗菌活性强的突出优点。通过抑制细菌细胞壁的合成而起到抗菌、杀菌作用,对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感,尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性,是目前屈指可数的能治疗各种感染性疾病的广谱抗生素产品ο美罗培南对大多数β -内酰胺酶稳定,这与头孢菌素相比具有极大的优势,因此与第三代头孢菌素无交叉耐药性,并且由于其化学结构的1位上带有甲基,使其对肾脱氢肽酶稳定,不需合用酶抑制剂,不良反应发生率低、适于治疗重症感染。临床上常作为重症感染以及以G-菌为主的混合性感染、多重耐药菌感染、产酶菌感染的首选药物。美罗培南为手性药物,其手性侧链对抗菌谱和抗菌活性有着极其重要的影响。目前工业生产中,国内外厂家多采用老工艺生产美罗培南,美罗培南(VDI)是由母核MAP (IX) 和侧链H (X)两部分连接而成。权利要求1. ,其特征在于包括如下步骤a)以化合物(I)2.根据权利要求1所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于包括如下步骤a)将化合物(I)与化合物(II)在碱性条件下反应,室温反应2-4小时,水相经酸化、萃取、浓缩、甲苯重结晶和干燥,得化合物(III);b)化合物(III)与甲磺酰氯在有机溶剂中反应,0-15°C下反应2-3小时;c)步骤b)所得反应液不经处理,直接在碱性条件下与二甲胺盐酸盐反应制备化合物(V),反应在0-15°C下进行2-3小时;d)化合物(V)与化合物(VI)在高温回流条件下反应生成最终产物(VD,反应温度为 100-150°C,反应时间3-6小时。3.根据权利要求2所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于化合物(VI)的合成方法为在20-60°C下,以乙醇与甲醇体积比为1:1的混合液为溶剂,以硫代苯甲酸为原料,与氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾剧烈搅拌反应1-2小时即得。4.根据权利要求2所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于步骤a)中使用的碱为钾或钠的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。5.根据权利要求2所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于步骤b)中有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或多种。6.根据权利要求2所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于步骤b)中和步骤c)中使用吡啶、二异丙基乙基胺或三乙胺为缚酸剂。7.根据权利要求2所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于步骤d)中偶极溶剂为二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯中的一种或多种。8.根据权利要求2所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于步骤d)中制备的粗品以环己烷、正己烷、乙酸乙酯、石油醚中的一种或多种为溶剂重结晶。全文摘要本专利技术涉及美罗培南中间体的合成方法,特别涉及。该美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于包括如下步骤a)以化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)为原料,合成化合物(Ⅲ);b)由化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ);c)由化合物(Ⅳ)合成化合物(Ⅴ);d)由化合物(Ⅴ)和化合物(Ⅵ)生成最终产物(Ⅶ)。本专利技术美罗培南新型手性侧链的合成方法的有益效果是产品结构新颖,光学纯度高、色级好;原料廉价易得,氯甲酸烯丙酯较传统氯甲酸对硝基苄酯价格低廉;简化了反应操作,反应条件温和。文档编号C07D207/16GK102249972SQ20111013963公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日专利技术者孙建才, 杨朝福, 王辉 申请人:菏泽睿智科技开发有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种美罗培南新型手性侧链的合成方法,其特征在于:包括如下步骤:a)以化合物(Ⅰ)                                                和化合物(Ⅱ)为原料,合成化合物(Ⅲ);b)由化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ);c)由化合物(Ⅳ)合成化合物(Ⅴ);d)由化合物(Ⅴ)和化合物(Ⅵ)生成最终产物(Ⅶ);合成路线为:。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:王辉杨朝福孙建才
申请(专利权)人:菏泽睿智科技开发有限公司
类型:发明
国别省市:37

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