一种3-羰基-6α-羟基-5β-胆甾烷酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑羰基‑6α‑羟基‑5β‑胆甾烷酸的合成方法。本发明专利技术采用猪去氧胆酸(HDCA)与氧化剂发生氧化反应，高选择性地氧化3‑羟基合成目标产物，本合成工艺流程简单、易于控制，原材料来源广且易获得，可实现大规模生产。

A synthetic method of 3-carbonyl-6 alpha-hydroxy-5 beta-cholesteric acid

The invention discloses a method for synthesizing 3 carbonyl 6alpha hydroxyl 5beta cholesteric acid. The invention adopts oxidation reaction of porcine deoxycholic acid (HDCA) and oxidant, and selectively oxidizes 3 hydroxyl group to synthesize the target product. The synthetic process is simple and easy to control, and the raw material is wide and easy to obtain, and large-scale production can be realized.

【技术实现步骤摘要】
一种3-羰基-6α-羟基-5β-胆甾烷酸的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其是涉及一种3-羰基-6α-羟基-5β-胆甾烷酸的合成方法。
技术介绍
动物胆汁作为一种药物在中国已有数千年的历史，目前由于大量胆汁制剂和人工牛黄的上市，市场对动物胆汁酸的需求量越来越大，因此，动物胆汁酸的制取方法就显得非常重要。熊去氧胆酸(UDCA)主要用于治疗胆石疾病，近年来，国外报道了熊去氧胆酸(UCDA)在治疗各种急性、慢性肝病中的应用。新的研究表明，熊去氧胆酸(UCDA)不仅对于治疗原发性胆汁肝硬化、原发性硬化胆囊炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。中药熊胆汁为割取熊胆囊而制得，来源有限，而且有违动物保护的原则。我国采取人工养殖，活提取熊去氧胆酸(UCDA)，步骤多，周期长，收率低，不能满足现代医疗的需求，因此，人工合成熊去氧胆酸(UCDA)具有重要的意义。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术提供了一种3-羰基-6α-羟基-5β-胆甾烷酸的合成方法。本专利技术采用的技术方案为：一种3-羰基-6α-羟基-5β-胆甾烷酸的合成方法，包括以下步骤：在溶剂中，以式(1)所示的猪去氧胆酸为原料，在氧化剂作用下发生选择性氧化反应，得式(2)化合物；所述反应过程如反应式(Ⅰ)所示：反应式(Ⅰ)。优选地，所述猪去氧胆酸与氧化剂反应的条件为：将猪去氧胆酸溶于溶剂中，加入氧化剂，在-15℃~25℃的温度条件下反应1~12小时，HPLC检测反应完全，得式(2)化合物；所述氧化剂选自NBS、NaClO和TCCA的一种或多种。优选地，所述猪去氧胆酸与氧化剂的质量比为1:1~1:2。优选地，所述猪去氧胆酸与氧化剂的质量比为1:1.1。优选地，所述溶剂为丙酮、水、二氯甲烷和乙醇的一种或多种。优选地，所述氧化反应温度为0~25℃；所述式(2)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1~2。优选地，所述氧化剂为次氯酸钠时，所述氧化反应温度为0℃；所述氧化剂为NBS或TCCA时，所述氧化反应温度为25℃。本专利技术与现有技术相比，其有益效果为：本专利技术提供了一种由猪去氧胆酸(HDCA)一步法合成3-羰基-6α-羟基-5β-胆甾烷酸的合成工艺，具体地说，本专利技术利用猪去氧胆酸(HDCA)与氧化剂发生氧化反应，高选择性地氧化3-羟基合成目标产物，本合成工艺流程简单、易于控制，原材料来源广且易获得，可实现大规模生产。具体实施方式下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪（Bruker,400MHz）测定；猪去氧胆酸由成都普瑞法科技开发有限公司提供；其余常规试剂主要由上海国药化学试剂公司提供。实施例一：以次氯酸钠为氧化剂合成目标产品工艺，反应过程如反应式(Ⅱ)所示：反应式(Ⅱ)。具体反应步骤为：向反应瓶中加入20.0ml水和100ml乙醇，搅拌均匀后，加入20.0g猪去氧胆酸，降温至0℃，滴加15%次氯酸钠溶液100g，滴加完毕后，保持温度0℃继续反应2h，TLC检测显示猪去氧胆酸反应完全，滴加10%亚硫酸钠溶液66.0g淬灭反应，然后进行浓缩，加入200.0ml乙酸乙酯萃取，搅拌分层，留取有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，洗后用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得白色固体19.8g，目标产品的收率为99%。Mp：91.2~93.6℃。1HNMR(CDCl3):0.68(s,3H);0.95(d,J=6,3H);1.00(s,3H);4.15(m,1H)。实施例二：以三氯异氰脲酸（TCCA）为氧化剂合成目标产品工艺，反应过程如反应式(Ⅲ)所示：反应式(Ⅲ)。具体反应步骤为：向反应瓶中加入20.0g猪去氧胆酸和200.0ml二氯甲烷，常温搅拌溶清，滴加1.5ml吡啶，搅拌均匀，降温至0℃，得溶液A；将6.5g三氯异氰脲酸（TCCA）溶于10ml二氯甲烷中，溶清后缓慢滴加至上述溶液A中，滴加过程中温度控制在0±2℃，滴加时间为40min，滴加完毕后，缓慢升温至25℃，反应20min，TLC检测显示猪去氧胆酸反应完全，再滴加饱和亚硫酸钠溶液300.0ml淬灭反应，控温25±2℃搅拌5min后分层，留取有机相，依次用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，留取有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得白色固体19.8g，目标产品的收率为99%。Mp：91.0~93.2℃。1HNMR(CDCl3):0.68(s,3H);0.95(d,J=6,3H);1.00(s,3H);4.15(m,1H)。实施例三：以N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）为氧化剂合成目标产品工艺，反应过程如反应式(Ⅳ)所示：反应式(Ⅳ)。具体反应步骤为：向反应瓶中加入200.0ml丙酮、3.33ml冰醋酸和42.0ml水，搅拌均匀，然后加入20.0g猪去氧胆酸，常温搅拌溶清，降温至0℃，得反应液；然后将17.5gN-溴代琥珀酰亚胺（NBS）分5次加入至反应液中，每次间隔5min，加毕后，升至常温25℃，反应1h，TLC检测显示猪去氧胆酸反应完全，保持温度25±2℃滴加饱和亚硫酸钠溶液167ml进行淬灭反应，搅拌5min后，浓缩，加入乙酸乙酯200ml，搅拌5min后分层，留取有机相，水相用20.0ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，留取有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得白色固体19.8g，目标产品的收率为99%。Mp：91.4~92.8℃。1HNMR(CDCl3):0.68(s,3H);0.95(d,J=6,3H);1.00(s,3H);4.15(m,1H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑羰基‑6α‑羟基‑5β‑胆甾烷酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：在溶剂中，以式(1)所示的猪去氧胆酸为原料，在氧化剂作用下发生选择性氧化反应，得式(2)化合物；所述反应过程如反应式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种3-羰基-6α-羟基-5β-胆甾烷酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：在溶剂中，以式(1)所示的猪去氧胆酸为原料，在氧化剂作用下发生选择性氧化反应，得式(2)化合物；所述反应过程如反应式(Ⅰ)所示：反应式(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的3-羰基-6α-羟基-5β-胆甾烷酸的合成方法，其特征在于：所述猪去氧胆酸与氧化剂反应的条件为：将猪去氧胆酸溶于溶剂中，一定温度条件下，与氧化剂发生反应合成式(2)化合物；所述氧化剂选自NBS、NaClO和TCCA的一种或多种。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：韩迎，郭彩云，姚洪，刘彦丽，王尤汉，董超，
申请(专利权)人：菏泽睿智科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37