一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度石胆酸的制备合成方法，包括以下步骤：以雄烯二酮为起始原料，经过3位烯醇醚保护，wittig反应，3位烯醇醚脱保护，17位侧链加成，3位羰基还原，皂化反应，催化加氢共七步反应得到高纯度的目标物质。本发明专利技术方法采用廉价易得的雄烯二酮为原料，创新性的合成了石胆酸，工艺路线简单，每步反应收率高，成本低，解决了石胆酸难以规模化生产的难题，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法（一）
本专利技术涉及有机化学合成
，特别涉及一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法。（二）
技术介绍
石胆酸，又名3a-羟基-5β-胆烷酸，属于胆酸汁之一，是一种次级胆酸，结构式如下所示，存在于人、牛兔的胆汁以及牛、猪的胆石中，在肝中发生结合反应，以牛磺石胆酸或甘氨石胆酸形态出现于胆汁中，其含量变化在肝脏病变诊断中具有重要参考价值。已有研究表明，石胆酸及其衍生物具有多种生理活性，可以选择性杀死数种类型的癌细胞，而对正常细胞没有毒害作用，表明石胆酸作为化疗类药物具有广阔的应用前景。石胆酸是一种重要的医学原料，目前其主要来源是提取动物胆汁，但胆汁来源有限，含量较低且提取难度较大；通过化学合成得到的相关报道很少，基于此本专利技术开发了一条新的石胆酸合成路线。目前，已知石胆酸的合成方法有以下几种：由去氧胆酸通过七步反应合成石胆酸（JournalofBiologicalChemistry,1946,162,555-563），总收率23%，由于原料去氧胆酸同样难以得到，且需要使用昂贵的催化剂二氧化铂，成本高，不适合工业化生产。CN201710404532介绍了一种由胆酸为原料合成石胆酸的方法，但最后一步黄鸣龙反应需要200℃高温和98%水合肼，操作难以在车间实现且有一定危险性。。（三）
技术实现思路
本专利技术为了弥补现有技术的不足，提供了一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：以雄烯二酮为原料，包括以下步骤：（1）3位烯醇醚保护反应：对雄烯二酮的对3位酮羰基保护，得到高纯度的化合物A，即3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮；（2）wittig反应：将化合物A与磷叶立德试剂进行Wittig反应，得到高纯度的目标产物化合物B，即3-甲氧基-17(Z)-孕甾-3(4),5(6),17(20)-三烯；（3）3位烯醇醚脱保护反应：化合物B溶解，酸化脱去保护，得到高纯度目标产物化合物C，即17(Z)-孕甾-4,17(20)-二烯-3酮；（4）17位侧链加成反应：将化合物C在二氯甲烷及丙烯酸甲酯氛围中，以二氯乙基铝催化，在17位上引入侧链，得到目标产物化合物D；（5）3位羰基还原反应：目标产物化合物D通过三叔丁基氢化铝锂将3位羰基选择性还原为α-羟基，得到较高纯度的目标产物化合物E；（6）皂化反应：将目标产物化合物E溶于溶剂中，碱性条件下皂化反应得到较高纯度的目标产物化合物F；（7）催化加氢反应：将目标产物化合物F在催化剂的催化下，氢气加成还原双键，得到比较好的具有立体选择性目标产物石胆酸。步骤（1）中，在反应容器内加入雄烯二酮，对甲苯磺酸，四氢呋喃后滴加原乙酸三甲酯；控制反应温度为25~30℃，反应时间为2~4h，反应体系要求无水无氧条件；待反应完成后用三乙胺调节pH8~10，直接浓缩，使用甲醇洗涤；产物40℃真空干燥至水分小于0.1%，即高纯度的化合物A。进一步，雄烯二酮为原料，对甲苯磺酸为催化剂，四氢呋喃为溶剂；其中雄烯二酮：无水对甲苯磺酸：原乙酸三甲酯的摩尔比为1：0.02：2.4；m(雄烯二酮):V（四氢呋喃)：V（甲醇）=1：4：0.7。步骤（2）中，化合物A溶于四氢呋喃中，与磷叶立德试剂进行Wittig反应，反应设备需预干燥，体系严格无水无氧，反应温度控制在50℃左右，反应时间6h，反应溶液为橙红色至血红色悬浮液，待反应完成后用冷水停止反应；采用石油醚萃取后，在35℃下浓缩至油状物质，采用甲醇析出目标化合物。进一步，化合物A：乙基三苯基溴化磷：叔丁醇钾的摩尔比为1：3.5~4：5.2，m(化合物A)：V(四氢呋喃)=1：8；所述磷叶立德试剂为乙基三苯基溴化磷。步骤（3）中，化合物B溶于四氢呋喃中，滴入稀盐酸，室温反应10~30min，产物40℃真空干燥，水分小于0.15%，m(化合物B):V(THF):V(30%HCl)=1：5：1.2。步骤（4）中，先将化合物C与丙烯酸甲酯在0℃以下反应3h，再加入二氯乙基铝继续反应4h后转至温度28~35℃，反应时间为三天，反应要求无水无氧，冷水处理；化合物C：丙烯酸甲酯：二氯乙基铝的摩尔比1：2.4：12，m(化合物C)：V（DCM）=1：15。步骤（5）中，反应温度控制在-10℃~0℃，反应时间为3~8h，反应完成后稀酸调节PH至5~6；使用乙酸乙酯进行萃取，萃取后减压浓缩为油状目标产物E；化合物D：三叔丁氧基氢化铝锂的摩尔比1：2.3，m(化合物D)：V(THF)=1：15。步骤（6）中，皂化反应的反应温度在70~80℃，反应时间5~6h，30%稀盐酸调节PH2.0左右，化合物E：KOH的摩尔比=1：6~7，m(化合物E)：V(MeOH):V(H2O)=1：15：25。步骤（7）中，反应时间4~8h，室温反应，化合物F：催化剂的摩尔比1：0.06~0.1；m(化合物F)：V(MeOH)=1：30；所述催化剂为Pd/C(10%)。具体合成路线如下：1、3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮化合物（A）的制备2、3-甲氧基-17(Z)-孕甾-3(4),5(6),17(20)-三烯化合物（B）的制备3、17(Z)-孕甾-4,17(20)-二烯-3酮化合物（C）的制备4、化合物（D）的制备5、化合物（E）的制备6、化合物（F）的制备7、石胆酸的制备本专利技术的有益效果是：本专利技术采用廉价易得的雄烯二酮为原料，创新性的合成了石胆酸，工艺路线简单，每步反应收率高，成本低，解决了石胆酸难以规模化生产的难题，适合工业化生产。（四）具体实施方式实施例1：化合物（A）3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮的制备：向反应釜中加入20g4-雄烯二酮，加入80ml无水THF，14ml甲醇以及0.24g的无水对甲苯磺酸，在氮气保护下加入20.1g原乙酸三甲酯，升温到30℃，保温反应4h，TLC跟踪反应，反应完毕后，加入三乙胺调节反应体系PH8~10。减压浓缩，少量甲醇洗涤，抽滤，滤液过柱，得到淡黄色物质，40℃真空干燥，得到19.7g产品，摩尔收率94%。实施例2化合物（B）3-甲氧基-17(Z)-孕甾-3(4),5(6),17(20)-三烯的制备：以实施例1所得产物化合物（A）为原料；向反应釜中加入18g乙基三苯基溴化磷，加入无水THF144ml，在氮气保护下，低温分批加入叔丁醇钾8g，温度不超过0℃，此时溶液为橙红色至血红色悬浮液，低温反应1h，加入化合物（A）3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮4.2g，继续低温反应0.5h后转至50℃反应6h，冷水淬灭，石油醚萃取后35℃浓缩至油状物质，甲醇析出目标化合物。过滤得到高纯度化合物B3-甲氧基-17(Z)-孕甾-3(4),5(6),17(20)-三烯40.5kg，摩尔收率92.7%。实施例3化合物（C）17(Z)-孕甾-4,17(20)-二烯-3酮的制备：以实施例2所得产物化合物（B）为原料；将化合物B3-甲氧基-17(Z)-孕甾-3(4),5(6),17(20)-三烯4.05g，用20mlTHF溶解，滴加4.8ml30%稀盐酸脱保护，反应完成后，用乙酸乙酯稀释，10%碳酸氢钠洗涤2次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：以雄烯二酮为原料，（1）3位烯醇醚保护反应：对雄烯二酮的对3位酮羰基保护，得到高纯度的化合物A，即3‑甲氧基‑3,5‑二烯雄甾‑17‑酮；（2）wittig反应：将化合物A与磷叶立德试剂进行Wittig反应，得到高纯度的目标产物化合物B ，即3‑甲氧基‑17(Z)‑孕甾‑3(4),5(6),17(20)‑三烯；（3）3位烯醇醚脱保护反应：化合物B溶解，酸化脱去保护，得到高纯度目标产物化合物C，即 17(Z)‑孕甾‑4,17(20)‑二烯‑3酮；（4）17位侧链加成反应：将化合物C在二氯甲烷及丙烯酸甲酯氛围中，以二氯乙基铝催化，在17位上引入侧链，得到目标产物化合物D；（5）3位羰基还原反应：目标产物化合物D通过三叔丁基氢化铝锂将3位羰基选择性还原为α‑羟基，得到较高纯度的目标产物化合物E；（6）皂化反应：将目标产物化合物E溶于溶剂中，碱性条件下皂化反应得到较高纯度的目标产物化合物F；（7）催化加氢反应：将目标产物化合物F在催化剂的催化下，氢气加成还原双键，得到比较好的具有立体选择性目标产物石胆酸。

【技术特征摘要】
1.一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：以雄烯二酮为原料，（1）3位烯醇醚保护反应：对雄烯二酮的对3位酮羰基保护，得到高纯度的化合物A，即3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮；（2）wittig反应：将化合物A与磷叶立德试剂进行Wittig反应，得到高纯度的目标产物化合物B，即3-甲氧基-17(Z)-孕甾-3(4),5(6),17(20)-三烯；（3）3位烯醇醚脱保护反应：化合物B溶解，酸化脱去保护，得到高纯度目标产物化合物C，即17(Z)-孕甾-4,17(20)-二烯-3酮；（4）17位侧链加成反应：将化合物C在二氯甲烷及丙烯酸甲酯氛围中，以二氯乙基铝催化，在17位上引入侧链，得到目标产物化合物D；（5）3位羰基还原反应：目标产物化合物D通过三叔丁基氢化铝锂将3位羰基选择性还原为α-羟基，得到较高纯度的目标产物化合物E；（6）皂化反应：将目标产物化合物E溶于溶剂中，碱性条件下皂化反应得到较高纯度的目标产物化合物F；（7）催化加氢反应：将目标产物化合物F在催化剂的催化下，氢气加成还原双键，得到比较好的具有立体选择性目标产物石胆酸。2.根据权利要求1所述的以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤（1）中，在反应容器内加入雄烯二酮，对甲苯磺酸，四氢呋喃后滴加原乙酸三甲酯；控制反应温度为25~30℃，反应时间为2~4h，反应体系要求无水无氧条件；待反应完成后用三乙胺调节pH8~10，直接浓缩，使用甲醇洗涤；产物40℃真空干燥至水分小于0.1%，即高纯度的化合物A。3.根据权利要求2所述的以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法的制备方法，其特征在于：雄烯二酮为原料，对甲苯磺酸为催化剂，四氢呋喃为溶剂；其中雄烯二酮：无水对甲苯磺酸：原乙酸三甲酯的摩尔比为1：0.02：2.4；m(雄烯二酮):V（四氢呋喃)：V（甲醇）=1：4：0.7。4.根据权利要求1所述的以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，化合物A溶于四氢呋喃中，与磷叶立德试剂进行Wittig反应，反应设备需预干燥，体系严格无水无氧，反应温度控制在50℃左右，反应时间...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩迎，姚政，张丹，彭继先，
申请(专利权)人：山东睿鹰先锋制药有限公司，菏泽睿智科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37