一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化学领域产品的制备方法，特别涉及一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法。该合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)由氯甲酸三氯甲酯与化合物（Ⅰ）经酰基化反应得到化合物（Ⅱ）；b)化合物（Ⅱ）与三甲基‑1‑氯硅烷反应使化合物（Ⅱ）上的氨基活化，氨基活化后再与2‑溴丙酰溴反应得到最终产物（Ⅲ）。本发明专利技术合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法的有益效果是：制备的产品质量好、收率高；原料成本低，廉价易得且毒害小；生产步骤简捷并且反应条件温和，易于实现安全生产；产物易分离，后处理方便，“三废”排放少。

Preparation of a New Chiral Cofactor for the Synthesis of Penan Antibiotics

The invention relates to a preparation method of products in the field of pharmaceutical chemistry, in particular to a preparation method of a novel chiral cofactor for synthesizing Penan antibiotics. The preparation method of a novel chiral cofactor for the synthesis of Penan antibiotics is characterized by the following steps: a) the reaction of trichloromethyl chloroformate with compound (I) by acylation to obtain compound (II); b) the reaction of compound (II) with trimethyl 1 chlorosilane to activate amino groups on compound (II), and then react with 2 bromopropionyl bromide to obtain the final result. Products (III). The preparation method of a new chiral cofactor for synthesizing Penan antibiotics has the advantages of good quality and high yield, low cost of raw materials, low cost and low toxicity, simple production steps, mild reaction conditions, easy to achieve safe production, easy separation of products, convenient post-treatment and less discharge of \three wastes\.

【技术实现步骤摘要】
一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法
本专利技术涉及医药化学领域产品的制备方法，特别涉及一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法。
技术介绍
培南类药物问世于20世纪80年代，是全合成的碳青霉烯类新型广谱的β-内酰胺类抗生素，是迄今为止抗菌谱最广、抗菌活性很强的一类新型抗生素。近年来耐药菌问题日益严峻，现有抗生素制剂，包括一些新上市的头孢类新药，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)引起的感染无能为力。培南类药物在临床抗MRSA的效果极其出色，被称为21世纪抗重症感染的“最后一道防线”，因此扮演着抗临床重症感染最后一道防线的重要角色，使得该类药物在全球及国内的使用量迅速增长。美国默克公司第一个培南类药物“亚胺培南”1985年在日本上市以来，全球已上市的培南类药物有七个。按上市年份排列依次为：亚胺培南（1985年）、帕尼培南（1994年）、美罗培南（1995年）、法罗培南（1997年）、厄他培南（2002年）、比阿培南（2002年）和2006年在美国新上市的多利培南，另有多个品种或化合物在研发中。培南类是一类全合成的手性药物，因此其手性构型和立体选择性对抗菌谱和抗菌活性具有极其重要的影响。
技术实现思路
本专利技术为了弥补现有技术的不足，提供了一种生产步骤简捷、原料成本低的合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，即3-（2-溴丙酰基）-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮的制备方法，该化合物结构如下：。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)由氯甲酸三氯甲酯与化合物（Ⅰ）经酰基化反应得到化合物（Ⅱ）；b)化合物（Ⅱ）与三甲基-1-氯硅烷反应使化合物（Ⅱ）上的氨基活化，氨基活化后再与2-溴丙酰溴反应得到最终产物（Ⅲ）；反应路线如下：。具体步骤为：a)氯甲酸三氯甲酯与化合物（Ⅰ）2-氨基-2-甲基-1-丙醇在碱性条件下酰化成环，薄层色谱检测，至化合物（Ⅰ）反应完全。用乙酸乙酯萃取并浓缩，加入溶剂搅拌结晶，过滤、烘干，得到化合物（Ⅱ）；b)将化合物（Ⅱ）在甲苯或二氯乙烷中与三甲基-1-氯硅烷反应，同时滴加碱液，薄层色谱检测，至化合物（Ⅱ）反应完全。将所得反应液加入2-溴丙酰溴进行反应，同时滴加碱液。反应后过滤，洗涤，浓缩至干得油状物。向油状物中加入结晶溶剂，搅拌结晶，过滤、烘干得最终产物（Ⅲ）。步骤a)中所用的碱为钾或钠的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。步骤a)中结晶所用溶剂为异丙醚、正己烷、环己烷中的一种或多种。步骤b)中所用的三甲基-1-氯硅烷的摩尔量为化合物（Ⅱ）的摩尔量的0.2-1.5倍。步骤b)中所使用的碱液为二异丙基乙基胺、三乙胺、三丁胺、吡啶或2-甲基吡啶。步骤b)中结晶溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种。本专利技术选择三甲基-1-氯硅烷活化氨基，不仅反应条件温和、安全，而且保护和酰化两步反应实现了一锅煮，使得工艺步骤大大简化，同时减少了三废的产生。本专利技术合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法的有益效果是：新型手性辅基“3-（2-溴丙酰基）-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮”用于培南类抗生素的手性合成，与其它手性辅基相比，具有结构新颖、立体选择性高等优点；制备的产品质量好、收率高；原料成本低，廉价易得且毒害小；生产步骤简捷并且反应条件温和，易于实现安全生产；产物易分离，后处理方便，“三废”排放少。（四）具体实施方式实施例1该合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，采用如下步骤：a)在1000mL反应瓶中加入500mL水，搅拌下加入120g氢氧化钠，搅拌溶清。降至室温，加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇60mL，控温20-30℃，滴加氯甲酸三氯甲酯60mL，约3小时滴加完毕。控温至20-30℃，继续反应3小时，薄层色谱检测，至2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应完全。用600mL乙酸乙酯分3次萃取，每次用乙酸乙酯200mL，静止分层1小时，合并乙酸乙酯相。减压浓缩干乙酸乙酯，加入异丙醚200mL，搅拌结晶，降温至-5℃，控温2小时，过滤，用50mL冷异丙醚洗滤饼，30℃真空干燥2小时，得4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮65g，收率90%；熔点：48-51℃；b)在1000mL反应瓶中加入4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮65g、甲苯400mL，60℃减压并将水分离，时间为1小时，降温至15-20℃，加入三甲基-1-氯硅烷20mL，搅拌下滴加三乙胺21mL，约1小时滴毕。升温至40-50℃，继续反应5小时，薄层色谱检测，至4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮反应完全。降温至-5-0℃，滴加2-溴丙酰溴70mL，约30分钟滴完，控温-5-0℃反应1小时。滴加三乙胺87mL，约1小时滴完，控温-5-0℃再反应1小时。过滤，滤饼用100mL甲苯洗两次，滤液于60℃减压浓缩至干得油状物，向油状物中加入乙腈400mL，搅拌结晶，控温-10-5℃，搅拌2小时。过滤，用冷乙腈50mL洗滤饼，烘干得3-（2-溴丙酰基）-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮120g，收率85%，纯度99.1%。熔点：72-73℃。IR(KBr):3030,1775,1709,1370,1310,1183,1105,1069,760,702cm-1;1H–NMR(CDCl3)δ:1.58(3H,S),1.60(3H,S),1.81(3H,d,J=6.8Hz),4.06(2H,S),5.74(1H,q,J=6.8Hz)。实施例2该合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，采用如下步骤：a)在1000mL反应瓶中加入500mL水，搅拌下加入120g氢氧化钠，搅拌溶清，降至室温。加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇60mL，控温20-30℃，滴加氯甲酸三氯甲酯60mL，约3小时滴加完毕，控温至20-30℃，继续反应2小时，薄层色谱检测，至2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应完全。用600mL乙酸乙酯萃取3次，每次用乙酸乙酯200mL，静止分层1小时，合并乙酸乙酯相。减压浓缩干乙酸乙酯，加入环己烷200mL，搅拌结晶。降温至-5℃，控温2小时，过滤，用50mL冷环己烷洗滤饼。30℃真空干燥2小时，得4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮67g，收率93%；熔点：49-52℃；b)在1000mL反应瓶中加入4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮65g、二氯乙烷400mL，60℃减压并将水分离，时间为1小时，降温至15-20℃，加入三甲基-1-氯硅烷20mL，搅拌下滴加三乙胺21mL，约1小时滴毕。升温至40-50℃，继续反应5小时，薄层色谱检测，至4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮反应完全。降温至-5-0℃，滴加2-溴丙酰溴70mL，约30分钟滴完，控温-5-0℃反应1小时。滴加三乙胺87mL，约1小时滴完，控温-5-0℃再反应1小时。过滤，滤饼用100mL二氯乙烷洗两次，滤液于80℃减压浓缩至干得油状物，向油状物中加入乙腈400mL，搅拌结晶，控温-10-5℃，搅拌2小时。过滤，用冷乙腈50mL洗滤饼，烘干得3-（2-溴丙酰基）-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮114g，收率81%，纯度98.6%。熔点：72-73℃。实施例3该合成培本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a) 由氯甲酸三氯甲酯与化合物（Ⅰ）

【技术特征摘要】
1.一种合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)由氯甲酸三氯甲酯与化合物（Ⅰ）经酰基化反应得到化合物（Ⅱ）；b)化合物（Ⅱ）与三甲基-1-氯硅烷反应使化合物（Ⅱ）上的氨基活化，氨基活化后再与2-溴丙酰溴反应得到最终产物（Ⅲ）；反应路线如下：。2.根据权利要求1所述的合成培南类抗生素的新型手性辅基的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)氯甲酸三氯甲酯与化合物（Ⅰ）在碱性条件下酰化成环，薄层色谱检测，至化合物（Ⅰ）反应完全，用乙酸乙酯萃取并浓缩，加入溶剂搅拌结晶，过滤、烘干，得到化合物（Ⅱ）；b)将化合物（Ⅱ）在甲苯或二氯乙烷中与三甲基-1-氯硅烷反应，同时滴加碱液，薄层色谱检测，至化合物（Ⅱ）反应完全，将所得反应液加入2-溴丙酰溴进行反应，同时滴加碱液，反应后过滤，洗涤，浓缩至干得油状物，向油状物中加入结晶液，搅拌结晶，过...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭继先，王辉，尚中栋，
申请(专利权)人：山东睿鹰先锋制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37