消炎药制造技术

一种消炎药，它包含作为有效成份的硫酸皮肤素或其药学上认可的盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及消炎药，具体涉及抗诸如迁延性炎性反应(慢性进展性炎症)或有免疫机制参与的炎性反应。更具体地说，本专利技术涉及一种增强免疫抑制剂消炎作用的增效剂，或者是一种加强消炎作用的药物。本专利技术可以预防和治疗诸如肾小球性肾炎、胶原性疾病或其相关疾病、顽固性脉管炎、伴随有炎症发生的免疫异常或自身免疫等疾病的发生和/或发展。
技术介绍
有免疫机制参与的炎症，例如肾小球性肾炎、胶原性疾病或其相关疾病、顽固性脉管炎、伴随有炎症发生的免疫异常或自身免疫疾病等，通常通过反复急性发作而呈慢性发展，如果不加以治疗，则会导致器官损伤，造成肾功能衰竭或其它器官衰竭，并最终导致死亡。大多数这类慢性进展性炎症是难治疗的，发病原因曾被认为是免疫功能异常以及相伴随的炎性介体的不断激活。人们已经研究了针对这些病因的疗法。例如，对于免疫功能异常，通常以常规方法或在抢救静脉输注疗法(脉冲疗法)中使用肾上腺皮质类甾醇、环磷酰胺、咪唑立宾、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂。但是，肾上腺皮质类甾醇具有严重的副作用，例如肾功能抑制、易感染性、消化道溃疡、高血压、骨质疏松等。此外，其它免疫抑制剂也表现出极为严重的副作用，例如骨髓抑制、引发胃肠功能紊乱、肝损伤、间质性肺炎、肾紊乱或出血性膀胱炎等。而且，由于此类药物疗法不是针对病因的疗法，并且是通过长期使用某种药物来进行并由此导致严重的副作用，这会造成极其严重的问题。而且，以上疾病中有些是具有药物抗性的。对抗那些主要损伤为肾炎或脉管炎的疾病可以使用抗血小板药或抗凝药。但是，在使用肝素或华法林(商品名即通用名华法林钾(Warfarin potassium))等抗凝药时，必须注意防止出血副作用。对于抗血小板药也必须考虑出血的危险性。由于在胶原性疾病中有许多病人的血小板水平下降，例如系统性红斑狼疮(SLE)，或者，许多病人发生了肺出血，例如伴随有肾小球性肾炎的Goodpasture综合征，所以在上述病症中很难使用抗血小板药。此外，虽然最近有报道称，肝素或低分子量肝素可有效预防伴发SLE的肾炎(日本待审专利申请40327/1990，Arthritis Rheum.33，1554，1990)，根据本专利技术后文的试验结果，效果并不确定。本专利技术的说明有免疫机制参与的炎症，例如肾小球性肾炎、胶原性疾病或其相关疾病、顽固性脉管炎、伴随有炎症发生的免疫异常或自身免疫性疾患包括前文所述的SLE。考虑到上述情况，并用MRL小鼠(Izui S.等，鼠类系统性红斑狼疮的基因调控机制，《系统性红斑狼疮》(Systemic Lupus Erythematosus)，pp.3-12，Peter A.编写，Miescher，Springer-Verlag Berlin，1995)作为SLE的动物模型考察了硫酸皮肤素或其药学上认可的盐对此类炎性疾病的作用后，本专利技术发现，该化合物不仅抑制炎性反应并减缓疾病的发展，而且具有良好的安全性，可长期使用。而且，还使用人多发性硬化症动物模型、患试验性变应性脑脊髓炎的大鼠作为免疫机制参与的另一种炎症的实例考察了硫酸皮肤素的作用，发现对这些疾病同样有效。在多种类型的硫酸皮肤素中，某种具有特定物理特性或特定来源的硫酸皮肤素或其药学上认可的盐被发现其血清浓度能够维持较长的时间，因而是较好的。即，我们发现，适用于本专利技术的硫酸皮肤素或其药学上认可的盐包含2-9％，更好的是3-8％Di-0S(ΔHexAL→3GalNAc)；特性粘度(100ml/g)为0.8-2.0；利用高效液相色谱通过凝胶渗透法，以已知分子量的葡糖胺聚糖作为标准物测得的分子量为25,000-100,000，30,000-60,000更好(参见实施例1，(1)《生物化学生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta.)1117，60-70，1992中所述的分子量测定方法)；或者是来自鸡冠(cerst)的硫酸皮肤素。本专利技术是基于以上结果完成的。本专利技术的目的之一是提供一种利用硫酸皮肤素或其药学上认可的盐的消炎作用的消炎药，它具有优良的消炎作用，对于预防和治疗顽固性炎症，例如与免疫机制或迁延性炎性反应相关的肾小球性肾炎、胶原性疾病或其相关疾病、顽固性脉管炎、伴随有炎症发生的免疫异常或自身免疫疾病等尤其有效。本专利技术的另一目的是提供一种与具有硫酸基团的葡糖胺聚糖合用加强免疫抑制剂消炎效果的药物。本专利技术涉及包含上述硫酸皮肤素或其药学上认可的盐作为有效成份的消炎药。具体地说，本专利技术涉及的包含硫酸皮肤素作为有效成份的消炎药表现出对迁延性炎症或涉及免疫机制的炎症，例如伴发自身免疫疾病的炎症，具有消炎作用。更具体地说，本专利技术涉及用于伴发多发性硬化症的炎症、胶原性疾病或其相关疾病、肾小球性肾炎、顽固性脉管炎等的消炎药。此外，本专利技术还涉及包含具有特定物理特性或特定来源的硫酸皮肤素或其药学上认可盐的消炎药。而且，本专利技术还涉及一种增效剂，它增强免疫抑制剂的效果，并包含具有硫酸根基团的葡糖胺聚糖或其药学上认可的盐作为有效成份。本专利技术还涉及增强免疫抑制剂效果的药物，它包含具有硫酸根基团的葡糖胺聚糖或其药学上认可的盐和免疫抑制性化合物(免疫抑制剂)。作为与免疫抑制剂合用的具有硫酸根基团的葡糖胺聚糖。本专利技术列举了硫酸皮肤素、硫酸肝素、肝素、硫酸软骨素和硫酸胶质素。其中，较好的是硫酸皮肤素，前文所述具有特定物理特性或特定来源的硫酸皮肤素或其药学上认可的盐更好。附图说明图l显示使用不同来源硫酸皮肤素之后，大鼠血液中硫酸皮肤素浓度测定的结果(残余率)。图中，○表示来自鸡冠(crest)的硫酸皮肤素，●表示来自牛肠的硫酸皮肤素，×表示○和●的交点。图2显示在实施例1中，在小鼠体内，硫酸皮肤素对血液凝聚的作用。图中，○代表使用低分子量肝素，●代表使用硫酸皮肤素。图3显示在实施例2中，在小鼠体内，硫酸皮肤素对反映肾功能的血清成份的血清水平的作用。“a”代表BUN的分析结果，b代表肌酸酐的分析结果。b中的*代表用Bonferroni检查法测得p＜0.05的显著差异。图4显示的是组织学显微照片，显示使用了硫酸皮肤素后小鼠肾脏的尸体剖检(放大500倍，短横-为10微米)。“a”代表正常的肾组织，b代表有MC(最小改变)的肾组织，c代表对应于WHO定义的弥漫性肾小球性肾炎中的增殖性肾小球性肾炎、并为功能障碍的DP肾组织。图5显示在实施例2中，将硫酸皮肤素用于小鼠时，异常肾小球的比例。“a”代表(最小改变)MC肾小球数量与肾小球总数之比，b表示DP肾小球数量与肾小球总数之比。图6显示的是组织学显微照片，显示在实施例2中对小鼠使用硫酸皮肤素后的肾动脉(放大204倍，-(短横)为50微米)。“a”表示正常对照的组织学，b、c和d分别表示轻度、中度和严重脉管炎的组织学。图7显示在实施例2中对小鼠使用硫酸皮肤素后血液中血纤维蛋白原的分析结果。图8显示在实施例3中对小鼠合用硫酸皮肤素(25mg/kg)和不同剂量的环磷酰胺以及单独使用环磷酰胺后对血清肌酐的影响。DS表示硫酸皮肤素，End表示环磷酰胺。*表示用Bonferroni检查法测得的p＜0.05的显著差异。图9显示在实施例3中对小鼠单独或合用硫酸皮肤素(25mg/kg)和不同剂量的环磷酰胺后对脾脏重量的作用。DS表示硫酸皮肤素，End表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：京岛守，浅利晃，
申请(专利权)人：生化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：