抗菌素制造技术

化学通式为１（ａ）的多烯大环内酯组抗菌素烷基酯的Ｎ－烷基－Ｎ－糖基衍生物，其中Ｍ代表多烯大环内酯组抗菌素残基，Ｒ代表通过抗菌素与单糖或低聚糖反应形成的糖基部分，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各代表Ｃ↓［１－４］烷基，它们可能相同或不同。 ＊＊＊ 化学式１（ａ）。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于化学通式为1(a)的一组多烯大环内酯的杀真菌抗菌素的烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物，其中M代表多烯大环内酯抗菌素基，R代表糖基的可变部分，R1和R2代表C1-4烷基，它们可能是相同的或不同的基团；本专利技术也与化学式1(a)化合物的盐类有关，这些盐类的化学通式为2(a)，其中M、R、R1和R2的定义与上面相同，A代表无机酸或有机酸的阴离子，本专利技术还与化学通式为1(a)和2(a)的化合物制备方法以及它们在医药方面的应用有关。特别有意义的化合物包括化学通式1(b)的多烯大环内酯组杀真菌抗菌素甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物，其中M代表多烯大环内酯抗菌素基，R代表糖基的可变部分；化学通式为2(b)的盐类也是特别有意义的，式中M代表多烯大环内酯抗菌素基，R代表糖基可变部分，A代表有机或无机酸的阴离子；特别有意义的还有这些化合物的制备方法以及它们在医药方面的应用。其中母体抗菌素的氨基被烷基取代的多烯大环内酯组抗菌素的N-烷基衍生物是已知的。其中母体抗菌素的氨基被糖基取代的多烯大环内酯的N-糖基衍生物也是已知的。(J.Antibiotics 28，244(1975)，L.Falkowski，J.Golik，P.Kolodziejczyk，J.Pawlak，J.Zielinski，T.Ziminski，E.Borowski；Acta Polon.Pharm.37，517(1980)，L.Falkowski，J.Pawlak，J.Golik，P.Kolodziejczyk，B.Stefanska，E.Bylec，E.Borowski)。在制备这些衍生物中采用的糖基的例子是D-葡萄糖、D-甘露糖、L-鼠李糖、D-核糖和麦芽糖。通过多烯大环内酯与适当的糖的反应，并同时发生Amadori重排，得到相应的N-糖基衍生物。这些化合物的优点是，其生物活性相似于起始参加反应的抗菌素，并形成水溶性盐类。但高毒性是其显著的缺点。在下面论文中J.Antibiotics 28，244(1975)，L.Falkowski，J.Golik，P.Kolodziejczyk，J.Pawlak，J.Zielinski，T.Ziminski，E.Borowski；Acta Polon.Pharm.37，517(1980)，L.Falkowski，J.Pawlak，J.Golik，P.Kolodziejczyk，B.Stefanska，E.Bylec，E.Borowski。有已知的多烯大环内酯的N-糖基衍生物，其中母体抗菌素的氨基被糖基取代，如被D-葡萄糖、D-甘露糖、L-鼠李糖、D-核糖、麦芽糖等取代。通过多烯大环内酯与上述各种糖的反应，同时发生Amadori重排，来制备这些化合物。这些化合物表现的生物活性与起始参加反应的抗菌素相似，并形成水溶性盐类。但是表现了高毒性。其中母体抗菌素的氨基完全甲基化、形成季铵盐的多烯大环内酯甲基酯的三甲铵衍生物也是已知的(J.Antibiotics 32，1080(1979)，L.Falkowski，B.Stefanska，J.Zielinski，E.Bylec，J.Golik，P.Kolodziejczyk，E.Borowski)。这些化合物的制备是通过二甲基硫酸酯将母体抗菌素彻底甲基化。这些衍生物的优点包括它们的水溶性以及它们抗真菌的活性相似于起始的抗菌素，遗憾的是它们的毒性和不稳定性。多烯大环内酯甲基酯的三甲铵衍生物，是另一类型的衍生物，它们在下面论文中是已知的；J.Antibiotics 32，1080(1979)，L.Falkowski，B.Stefanska，J.Zielinski，E.Bylec，J.Golik，P.Kolodziejczyk，E.Borowski，在这些化合物里，抗生素甲基酯的氨基被充分甲基化，形成季铵盐。用二甲基硫酸酯将母体抗菌素彻底甲基化，来制备这类化合物。这些衍生物是水溶的，并且其抗真菌活性相似于起始的抗菌素，但是它们很毒，且不稳定。其它类型的N-烷基衍生物包括N-琥珀酰亚胺衍生物是通过抗菌素与N-取代的顺丁烯二酰亚胺的Michael加成反应形成的，如N-乙基顺丁烯二酰亚胺，N，N′-六亚甲基顺丁烯二酰亚胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-顺丁烯二酰亚胺；这些化合物从下面文章中是已知的J.Antibiotics，44，979(1991)，A.Czerwinskj，W.A.Konig，T.Zieniawa，P.Sowinski，V.Sinnwell，S.Milewski，E.Borowski。那些化合物的毒性比母体抗菌素的降低了，但是杀真菌活性也减少了。最后，已知的一组多烯大环内酯N-烷基衍生物是N-烯胺和脒的衍生物，它们是通过抗菌素与乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯、二甲基乙缩醛或二甲基甲酰胺反应形成的。这些化合物的论文发表在Acta PolonicaPhann，45，71(1988)，B.Stefanska，J.Zielinski，E.Borowski，L.Falkowski。这些衍生物所表现的杀菌活性相似于母体抗菌素的活性并且改进了在有机溶剂中的溶解度，但是仍然有显著毒性，并且很不稳定。本专利技术已经制备了多烯大环内酯抗菌素烷基酯的混合N-烷基-N-糖基衍生物。这些混合的化合物制备方法已经建立。这些新颖的化合物已发现有高的杀真菌活性，其强度相似于母体抗菌素；它们同酸形成水溶性盐类；并且毒性显著减少。这些性质是出乎意料的，因为现有技术的所有的多烯大环内酯N-烷基衍生物都表现高毒性，这是相当严重的缺点。本专利技术所包括的化合物则避免了这一缺点。到目前为止，多烯大环内酯抗菌素的甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物及其制备方法是未知的。令人惊奇的是那些化合物保持了高杀真菌活性，活性强度相似于母体抗菌素，它们同酸作用形成水溶性盐类，而毒性却显著降低。这些化合物不表现与以前工艺制备的N-烷基衍生物有相同的毒性。高毒性是所有已知的多烯大环内酯的N-烷基衍生物的基本问题，而本专利技术所包括的化合物，却避免了这一问题。本专利技术的第一个方面是提供化学通式为1(a)的多烯大环内酯组抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物，式中M代表多烯大环内酯组抗菌素残基，R代表抗菌素与单糖或低聚糖反应形成的糖基部分，R1和R2代表C1-4烷基，它们可能相同，也可能不相同。 化学式1(a)优选的多烯大环内酯组抗菌素残基，是M选自下列抗菌素两性霉素B、制假丝菌素、抑假丝菌素、灭假丝菌素、七丝枝菌素、制霉菌素多真菌素、生金菌素、Vacidin、抗滴虫霉素或杀假丝菌素。衍生出糖基R的单糖或低聚糖，优选地是选自下列各种糖D-葡萄糖或L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麦芽糖。通过多烯大环内酯与适当的糖的反应，同时发生Amadori重排，得到本专利技术化合物的N-糖基前体。本专利技术的一个优选实施方案包括化学通式为1(b)的多烯大环内酯组抗菌素的甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物，式中M代表多烯大环内酯组的抗菌素残基，R代表糖基部分，该糖基部分是通过抗菌素与单糖或低聚糖反应，同时发生Amadori重排形成的，单糖或低聚糖优选的是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麦芽糖。 化学式1(b)本专利技术在其优选形式上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：E·波罗斯基，J·格兹波斯卡，P·索维斯基，J·古米恩尼尔克，A·泽维斯基，
申请(专利权)人：英国技术集团有限公司，
类型：发明
国别省市：