一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种呋喃唑酮AOZ‑D4的合成方法。该方法包括下述步骤：1)在TFAA存在下，使氘代乙酸与溴素进行反应，得到氘代溴乙酸；2)使氘代溴乙酸与草酰氯(或SOCl2)在DMF中进行反应，然后再加入苄醇继续进行反应，得到氘代溴乙酸苄酯；3)将氘代溴乙酸苄酯加入到NaBD4的THF溶液中进行反应，得到氘代溴乙醇；4)将水合肼溶于无水乙醇中，然后加入NaOH并搅拌，接着加入氘代溴乙醇进行反应，得到氘代2‑羟乙基肼；5)在碱存在下，使氘代2‑羟乙基肼与碳酸二甲酯反应，合成呋喃唑酮AOZ‑D4。

A Synthesis Method of Nitrofuran Metabolite-Furazolidone AOZ-D4

【技术实现步骤摘要】
一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法。
技术介绍
呋喃唑酮(furazolidone)是5-硝基糠醛和3-氨基-2-唑烷二酮形成的腙，俗称痢特灵，属于硝基呋喃类药物。它是20世纪40年代后期开始使用的合成光谱抗菌药，具有一定抗菌消炎作用，被广泛应用于防治畜禽、水生动物疾病、水生动物养殖环境杀菌消毒和防治畜禽肠道感染。许多研究已经证明了呋喃唑酮具有很强的副作用(王庆伟,刘雪英,李平,程建峰.呋喃唑酮的不良反应及防治[J].中国医院药学杂志.2000(03):55-6.)，是一种诱变致癌剂，美国、日本及我国都已经禁止使用该药。呋喃唑酮在生物体内代谢速率很快，在很短时间内代谢完全，所以仍然再广泛使用，但是其主要代谢物3-氨基-2-唑酮(AOZ)却是一种致癌作用更强的物质，其在胃酸条件下直接代谢成为具有强烈致突变性和致癌性的β-羟乙基肼，不但能够与组织蛋白结合，很难消除，并且与蛋白结合后能够释放出来一种诱导有机体突变的物质(HoogenboomLAP,VanBruchemGD,SonneK,EnningaIC,VanRhijnJA,HeskampHH,etal.Absorptionofamutagenicmetabolitereleasedfromprotein-boundresiduesoffurazolidone[J].EnvironmentalToxicologyandPharmacology.2002,11(3):273-87.)。由于毒副作用明显，对人类健康具有潜在危害，呋喃唑酮代谢物已在药物研发及动物源性食品、饲料生产领域禁止被使用(StehlyGR,PlakasSM,elSaidKR.Liquidchromatographicdeterminationoffurazolidoneinshrimp[J].JournalofAoacInternational.1994,77(4):901.)。国际食品法典委员会(CAC)的兽药残留委员会(CCBVDF)、欧盟、美国、日本等一些发达国家规定动物源性食品中不得有硝基呋喃残留，并禁止将呋喃唑酮作为药物添加在饲料中。同许多国家一样，我国农业部制订的NY5070-2002《无公害食品水产品中鱼药残留限量》及GB18406.4-2001《无公害水产品安全要求》规定，水产品中不得检出呋喃唑酮，同时禁止在饲料中添加。由于硝基呋喃代谢物呋喃唑酮AOZ具有致癌作用，农业部将其列入非法添加的药物。为配合农业部对本违禁药物的监管，相关检测机构和研究院所研究了多种检测呋喃唑酮AOZ的标准方法。其中，最普遍使用的方法是利用液质联用技术采用内标法检测呋喃唑酮AOZ的含量。内标法使用的内标即为本专利技术的目标化合物AOZ-D4。目前，未见有相关呋喃唑酮AOZ-D4的合成文献和专利。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法。所述呋喃唑酮AOZ-D4的结构式如式I所示：其中，D表示为氘代。本专利技术所提供的呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法，包括下述步骤：(1)合成氘代溴乙酸在三氟乙酸酐(TFAA)存在下，使氘代乙酸(CH3COOH-D4，式II所示)与溴素(Br2)进行反应，得到氘代溴乙酸(式Ⅲ所示)；(2)合成氘代溴乙酸苄酯使氘代溴乙酸与草酰氯(或SOCl2)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)催化作用下进行反应，然后再向上述反应体系中加入苄醇继续进行反应，得到式Ⅳ所示的氘代溴乙酸苄酯；(3)合成氘代溴乙醇将氘代溴乙酸苄酯加入到NaBD4的四氢呋喃(THF)溶液中进行反应，得到式Ⅴ所示的氘代溴乙醇；(4)合成氘代2-羟乙基肼将水合肼溶于无水甲醇中，然后加入NaOH并搅拌，接着加入式Ⅴ所示的氘代溴乙醇进行反应，得到式Ⅵ所示的氘代2-羟乙基肼；(5)合成AOZ-D4在碱存在下，使式Ⅵ所示的氘代2-羟乙基肼与碳酸二甲酯在甲醇中进行反应，得到式I所示的呋喃唑酮AOZ-D4。上述方法步骤(1)中，所述三氟乙酸酐、氘代乙酸、溴素的体积比为3.5-4.0:1.0:0.85-1.5，具体可为3.7:1.0:0.85。步骤(1)中，所述反应的条件为：温度0-50℃，时间8-20h(具体可为16h)。步骤(1)还包括反应结束后向反应体系中加入氘水淬灭，减压蒸发的步骤。上述方法步骤(2)中，氘代溴乙酸、草酰氯或SOCl2、苄醇的摩尔为1：1-3：1-4。步骤(2)中，氘代溴乙酸与草酰氯(或SOCl2)进行反应的反应条件为：温度40-80℃，时间1-10h(具体可为3h)。步骤(2)中，加入苄醇继续进行反应的反应条件为：温度0-30℃，时间14-20h。步骤(2)还包括反应结束后向反应体系中加入氘水淬灭的步骤。上述方法步骤(3)中，氘代溴乙酸苄酯和NaBD4的摩尔为1：1-3；所述NaBD4的THF溶液中，NaBD4与THF的配比为1g：30-40ml。步骤(3)中，所述反应的条件为：温度0-50℃，时间3-10h。步骤(3)还包括反应结束后，将反应体系减压蒸干，然后用乙醚洗出氘代溴乙醇，再减压蒸干的步骤。上述方法步骤(4)中，水合肼、NaOH、氘代溴乙醇的摩尔比为2-8:0.2-3:1(具体可为6:1:1)。步骤(4)中，所述反应的条件为：温度-20-80℃，时间5-10h；具体可为室温，反应8h。上述方法步骤(5)中，氘代2-羟乙基肼与碳酸二甲酯的摩尔比为1：1-4(具体可为1:2)；所述碱为NaOH，所述NaOH与碳酸二甲酯的摩尔比为0.8-1.2:1。步骤(5)中，所述反应的条件为：温度50-100℃，时间2-6h；具体可为70℃反应3h。本专利技术提供的制备呋喃唑酮AOZ-D4的方法具有合成原料便宜，产率高和合成周期短等优点。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的方法进行说明，但本专利技术并不局限于此，凡在本专利技术的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1、呋喃唑酮AOZ-D4第一步：合成氘代溴乙酸将3.7mlTFAA(三氟乙酸酐，46.8mmol)加入到1.0mLCH3COOH-D4，加入0.85mL溴素(17.2mmol)，在室温条件下反应16h，反应完后，加入氘水淬灭，减压蒸干，得到氘代溴乙酸。第二步：合成氘代乙酸苄酯将1.0mL氘代溴乙酸(15.6mmol)、15.6mL草酰氯(31.2mmol,2.0M)及0.01mlDMF(微量)混合，在60℃反应3h后，再加4.86ml苄醇(46.8mmol)，在室温条件下反应16h，用D2O淬灭，得到氘代乙酸苄酯。第三步：合成氘代溴乙醇将1.2gNaBD4(31.2mmol)用40mLTHF溶解，逐滴将氘代乙酸苄酯(15.6mmol)加入到反应液中，在室温反应6h，减压蒸干。用乙醚洗出溴乙醇，减压蒸干，得到氘代溴乙醇。第四步：合成氘代2-羟乙基肼称取2.0g水合肼(15.6mmol)溶于无水乙醇，加入0.104gNaOH(2.6mmol)搅拌30m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的呋喃唑酮AOZ‑D4的合成方法，包括下述步骤：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法，包括下述步骤：(1)合成氘代溴乙酸在三氟乙酸酐存在下，使式II所示的氘代乙酸与溴素进行反应，得到式Ⅲ所示的氘代溴乙酸；(2)合成氘代溴乙酸苄酯使氘代溴乙酸与草酰氯或SOCl2在DMF中进行反应，然后再向上述反应体系中加入苄醇继续进行反应，得到式Ⅳ所示的氘代溴乙酸苄酯；(3)合成氘代溴乙醇将氘代溴乙酸苄酯加入到NaBD4的四氢呋喃溶液中进行反应，得到式Ⅴ所示的氘代溴乙醇；(4)合成氘代2-羟乙基肼将水合肼溶于无水甲醇中，然后加入NaOH并搅拌，接着加入式Ⅴ所示的氘代溴乙醇进行反应，得到式Ⅵ所示的氘代2-羟乙基肼；(5)合成AOZ-D4在碱存在下，使式Ⅵ所示的氘代2-羟乙基肼与碳酸二甲酯在甲醇中进行反应，得到式I所示的呋喃唑酮AOZ-D4。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述三氟乙酸酐、氘代乙酸、溴素的体积比为3.5-4.0:1.0:0.85-1.5；所述反应的条件为：温度0-50℃，时间8-20h。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述氘代溴乙酸、草酰氯或SOCl2、苄醇的摩尔比为1：1-3：1-4；所述氘代溴乙酸与草酰氯或SOCl2进行反应的反应条件为：温度40-80℃，时间1-10h；加入苄醇继续进行反...

【专利技术属性】
技术研发人员：王彤彤，王敏，周剑，常白杨，杨梦瑞，王冉，龚兰，
申请(专利权)人：中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11