一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3α‑羟基‑5α‑胆烷酸的合成方法。本发明专利技术采用猪去氧胆酸为起始原料，经过24‑羧基酯化、3α‑OH和6α‑OH氧化成羰基、选择性还原、黄明龙反应共4步反应生成石胆酸异构体3α‑羟基‑5α‑胆烷酸，填补了石胆酸异构体合成领域的空白，而且，采用本发明专利技术所述的方法可稳定获得石胆酸异构体即3α‑羟基‑5α‑胆烷酸，其中石胆酸异构体即3α‑羟基‑5α‑胆烷酸的总收率较高可达47%。

A Method for the Synthesis of 3a-Hydroxy-5a-Cholic Acid

The invention discloses a method for synthesizing 3alpha hydroxy 5alpha cholic acid. The invention uses pig deoxycholic acid as the starting material, after 24 carboxyl esterification, 3 alpha OH and 6 alpha Huang Minglong OH oxidation to carbonyl group, selective reduction and 4 reaction to form 4 isomers of cholic acid, 3 alpha, hydroxyl, 5, and alpha gallic acid, which fills the blank in the field of synthesis of isosuric acid isomers. Moreover, the method is able to obtain stearic acid isomer, 3 alpha hydroxyl acid. The total yield of 3-alpha-hydroxy-5-alpha-cholic acid, an isomer of cholic acid, is 47%.

【技术实现步骤摘要】
一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其是涉及一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法。
技术介绍
石胆酸，名为3α-羟基-5β-胆烷酸，是存在于人、牛、兔的胆汁及牛、猪的胆石中的一种胆汁酸，研究表明其以及其衍生物具有多种生理活性，抑制肿瘤的效果，如可以选择性的杀死神经瘤细胞，而对正常细胞几乎没有毒性；其含量变化在肝脏病诊断中具有重要的参考价值。1946年，JournalofBiologicalChemistry，1946,162,555-563报道以脱氧胆酸为起始原料，经过甲酯化、羟基双保护，然后选择性脱出3-OH保护基、水解、氢化历经7步反应合成石胆酸。反应式如下：据结构可知，目标化合物石胆酸含有多个手性中心，尤其是5-H，在强酸、强碱条件下极易发生构型转化。由于石胆酸异构体3α-羟基-5α-胆烷酸可应用于其他类似甾体化合物衍生物的合成，且石胆酸异构体3α-羟基-5α-胆烷酸对石胆酸的使用安全性具有重要意义，而现有技术中却又鲜有关于3α-羟基-5α-胆烷酸合成方法的报道，因此，能够设计出一个能够稳定获得3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法则是十分重要的。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术提供了一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法。本专利技术采用的技术方案为：一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，包括以下步骤：步骤a):在溶剂中，以式(1)化合物的猪去氧胆酸为原料，酸作用下与甲醇发生酯化反应，得到式(2)化合物；步骤b):在溶剂中，以式(2)化合物在氧化剂作用下发生双氧化反应，得到式(3)的化合物；步骤c):在溶剂中，式(3)化合物在还原剂作用下发生选择性还原反应，得式(4)化合物；步骤d):在溶剂中，式(4)化合物在水合肼与碱作用下发生黄明龙还原反应，得式(5)所示的3α-羟基-5α-胆烷酸；所述反应过程如反应式(Ⅰ)：反应式(Ⅰ)。优选地，步骤a)中，所述猪去氧胆酸与甲醇反应的条件为：将猪去氧胆酸溶解在甲醇中，加入浓硫酸，在0℃~60℃的温度下，反应1~12小时，HPLC检测反应完全，得式(2)化合物。优选地，步骤a)中，所述温度为25℃，反应时间为8小时。优选地，步骤a)中，所述猪去氧胆酸与甲醇的质量比为1:5~1:20。优选地，步骤a)中，所述猪去氧胆酸与甲醇的质量比为1:10。优选地，步骤b）中，式(2)化合物发生双氧化反应的反应条件为：将式(2)化合物溶解于溶剂中，加入氧化剂，在0~60℃的温度下反应0.5~2h，得式(3)化合物。优选地，所述步骤b)中，所述氧化温度为0℃。优选地，所述步骤b)中，式(2)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2~6。优选地，所述步骤b)中，式(2)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2.5。优选地，步骤b)中，所述氧化剂选自NBS、NaClO、CrO3、PDC、PCC和H2O2的一种或多种；所述溶剂为丙酮、水、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和氯仿的一种或多种。优选地，步骤b)中，所述氧化剂为CrO3，所述溶剂为丙酮。优选地，步骤c）中，式(3)化合物发生选择性还原反应的条件为：式(3)化合物溶解于甲醇中，加入还原剂，在0~30℃的温度下反应1~10小时，HPLC检测反应完全，得式(4)化合物。优选地，步骤c）中，式(3)化合物发生选择性还原反应的温度为0℃，时间为2小时。优选地，步骤c)中，还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化钠、硼氢化钾、氢化锂和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，式(3)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.1~2。优选地，步骤d)中，式(4)化合物发生黄明龙还原反应的条件为：将式(4)化合物溶解于溶剂中，加入水合肼和碱，在140~200℃下反应4~8h，得式(5)所示的3α-羟基-5α-胆烷酸；其中，所述式(4)化合物、水合肼与碱的摩尔比为1:5~20:10~20。优选地，步骤d)中，所述式(4)化合物、水合肼与碱的摩尔比为1:15:10。优选地，步骤d)中，所述溶剂为乙二醇、一缩二乙二醇和丙三醇中的一种或多种；所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种。优选地，所述溶剂为一缩二乙二醇，碱为氢氧化钾。本专利技术与现有技术相比，其有益效果为：本专利技术的起始原料廉价、易得，本专利技术采用猪去氧胆酸为起始原料，经过24-羧基酯化、3α-OH和6α-OH氧化成羰基、选择性还原、黄明龙反应共4步反应开创性地合成了石胆酸异构体即3α-羟基-5α-胆烷酸，填补了石胆酸异构体合成的空白，而且，采用本专利技术所述的方法可稳定获得石胆酸异构体即3α-羟基-5α-胆烷酸，其中石胆酸异构体即3α-羟基-5α-胆烷酸的总收率较高可达47%。具体实施方式下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪（Bruker,400MHz）测定；猪去氧胆酸由成都普瑞法科技开发有限公司提供；其余常规试剂主要由上海国药化学试剂公司提供。实施例一：一、式(2)化合物的合成取10g猪去氧胆酸（25.5mmol），加入100mL甲醇，然后降温至5℃，在约10min内逐滴滴加0.5mL浓硫酸，搅拌至固体溶清，升至25℃，搅拌8h，HPLC检测显示反应完全，然后加入100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，用150mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用2*150mL饱和碳酸氢钠、3*100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体10.4g，摩尔收率100%。1H-NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ=0.66(3H,s,18-H),0.94(6H,t,J=1.4Hz),3.63(1H,m,6α-H),3.69(3H,s),4.07(1H,m,3α-H)。二、式(3)化合物的合成取10g式(2)化合物，加入100mL丙酮，常温搅拌溶清，降温0~5℃，缓慢滴加琼斯试剂20mL，滴加完毕后反应20min，TLC检测显示反应完全，加入15mL异丙醇淬灭反应，减压浓缩后加入乙酸乙酯与水，分层，分别用水、10%碳酸氢钠、盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体9.5g，摩尔收率95%。1HNMR:3.64(s,3H,CH3O);2.63(dd,J=13.4and14.7Hz,1H,H-12);0.93(s,3H,H-19);0.91(d,J=6.5Hz,3H,H-21);0.67(s,3H,H-18)。三、式(4)化合物的合成取10g式(3)化合物，加入100mL甲醇，常温搅拌溶清，降至0℃，加入硼氢化钠0.4g，反应30min后TLC检测显示反应完全，稀盐酸调pH=6~7，减压浓缩后加入乙酸乙酯和水，分层，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体10g，收率90%。1H-NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ=0.70(3H,s,18-H),0.94(3H,d,J=6.4Hz,21-H),1.03(3H,s,19-H),3.69(3H,s),4.13(1H,m,3α-H)。四、式(5)化合物的合成取10g式4)化合物，加入150mL一缩二乙二醇和10mL80%的水合肼，加入14g氢氧化钾，加热至140℃反应2小时后，TLC检测显示原料反应完全，蒸馏除去水合肼后，再升温至180℃反应4小时，TLC检测显示中间体反应完全，冷却至室温，加入1N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3α‑羟基‑5α‑胆烷酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤a): 在溶剂中，以式(1)化合物的猪去氧胆酸为原料，酸作用下与甲醇发生酯化反应，得到式(2)化合物；步骤b): 在溶剂中，以式(2)化合物在氧化剂作用下发生双氧化反应，得到式(3)的化合物；步骤c): 在溶剂中，式(3)化合物在还原剂作用下发生选择性还原反应，得式(4)化合物；步骤d): 在溶剂中，式(4)化合物在水合肼与碱作用下发生黄明龙还原反应，得式(5)所示的3α‑羟基‑5α‑胆烷酸；所述反应过程如反应式(Ⅰ)：

【技术特征摘要】
1.一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤a):在溶剂中，以式(1)化合物的猪去氧胆酸为原料，酸作用下与甲醇发生酯化反应，得到式(2)化合物；步骤b):在溶剂中，以式(2)化合物在氧化剂作用下发生双氧化反应，得到式(3)的化合物；步骤c):在溶剂中，式(3)化合物在还原剂作用下发生选择性还原反应，得式(4)化合物；步骤d):在溶剂中，式(4)化合物在水合肼与碱作用下发生黄明龙还原反应，得式(5)所示的3α-羟基-5α-胆烷酸；所述反应过程如反应式(Ⅰ)：反应式(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤a)中，所述猪去氧胆酸与甲醇反应的条件为：将猪去氧胆酸溶解在甲醇中，加入浓硫酸，在0℃~60℃的温度下，反应1~12小时，得式(2)化合物。3.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤b）中，式(2)化合物发生双氧化反应的反应条件为：将式(2)化合物溶解于溶剂中，加入氧化剂，在0~60℃的温度下反应0.5~2h，得式(3)化合物。4.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤b)中，所述氧化剂选自NBS、NaClO、CrO3、PDC、...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩迎，郭彩云，刘彦丽，王尤汉，姚洪，董超，
申请(专利权)人：菏泽睿智科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37