一类麦角甾烷型甾体化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及抗艾滋病药物技术领域，涉及一类麦角甾烷型甾体化合物、其制备方法及用途，具体涉及选自如下化合物的一类麦角甾烷型甾体化合物、其制备方法及在制备抗艾滋病药物中的用途。该类麦角甾烷型甾体化合物具有显著的抗艾滋病效果。同时，研究发现这类化合物与活性之间具有一定的构效关系，为进一步结构优化提供了依据。该类化合物化学结构新颖、生物活性显著，具有很好的开发前景，有望发展成为新型的无耐药性抗艾滋病药。

A class of ergosterol steroids, their preparation methods and Applications

The invention relates to the technical field of anti-AIDS drugs, and relates to a class of ergosterol steroids, the preparation method and the use thereof, in particular to a class of ergosterol steroids selected from the following compounds, the preparation method and the use in the preparation of anti-AIDS drugs. These ergosterol steroids have significant anti-AIDS effects. At the same time, it was found that there was a certain structure-activity relationship between these compounds and their activities, which provided a basis for further structural optimization. These compounds have novel chemical structure and remarkable biological activity, and have good prospects for development. They are expected to develop into new drug-free anti-AIDS drugs.

【技术实现步骤摘要】
一类麦角甾烷型甾体化合物、其制备方法及用途
本专利技术属于抗艾滋病药物
，涉及一类麦角甾烷型甾体化合物、其制备方法及在制备抗艾滋病药物中的用途。
技术介绍
艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)，又名获得性免疫缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)引起的慢性传染病，主要通过性接触、血液及母婴传播。1981年，在美国首次发现艾滋病毒；随后法国巴斯德所于1983年分离出该病毒；1986年，世界卫生组织(WHO)正式命名艾滋病毒为人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)。HIV主要侵犯、破坏CD4+T淋巴细胞，导致机体细胞免疫功能受损乃至缺陷，最终并发各种严重机会性感染和肿瘤，其传播迅速、潜伏期长、死亡率高。据统计全球感染艾滋病毒的人数超过7100万，其中死亡人数约3400万，其中非洲为重灾区，中非和南非感染比例高达10％，严重危害社会和经济的发展。艾滋病治疗的主要方法为“鸡尾酒治疗法”，即“抗逆转录病毒疗法(ART)”。该方法联合使用三种抗逆转录药物，以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，大大降低了HIV的患病率和死亡率，从而延长患者寿命。自1987年第一个HIV核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定(zidovudine，AZT)被批准以来，先后进入临床使用的抗HIV化学治疗单药有29个和复方药物8个。其中抗逆转录药物主要可以分为4类：1)核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)：代表药物包括齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦等。2)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)：代表药物包括奈韦拉平、依非韦伦等。3)蛋白酶抑制剂(PI)：代表药物包括沙奎那韦、奈非那韦等。4)整合酶抑制剂(INSTI)：代表药物包括：雷特格韦、多鲁特格韦等。瑞士日内瓦联合国艾滋病规划署(UNAIDS)的年度世界艾滋病日报告显示2015年全世界有3670万HIV感染者，约一半(1820万)HIV感染者接受了抗逆转录病毒药物(ARV)治疗，年度艾滋病相关死亡人数从2010年的200万下降至110万。但是在长期医疗实践中，这些药物开始产生耐药性，并且毒性、耐受性和使用方便性等方面的缺陷也逐渐暴露出来，需要继续深入发现新型抗艾滋病药物。天然产物是药物或药物先导结构的重要来源，以传统药用植物入手，以活性为导向分离提取有效成分，将是新药发现的重要途径。随着现代医药技术地不断发展，中药的应用和研究必将爆发出新的生命力，必将有更多类似青蒿素、石杉碱甲、喜树碱等天然药物的出现。楝科崖摩属(Amoora)全世界约有25种，主要分布于印度及马来西亚；我国有8种1变种，产西南部及南部。该属植物代谢产物丰富，富含三萜、柠檬苦素、二萜以及甾体等化学成分。铁椤(Amooratsangii)隶属崖摩属，产于海南低海拔至中海拔的密林或疏林中，多为20米高的高大乔木，具有较高经济价值，可用于建筑、造船和家具木材等。民间常用该植物树皮的煎煮汁液来驱虫除虱。
技术实现思路
本专利技术涉及从铁椤中分离得到的一类结构新颖的麦角甾烷型甾体化合物，并且首次发现这类化合物具有显著抗艾滋病作用，它们可能具有新的抗艾滋机制，可用于开发新型无耐药性的抗艾滋病药，进一步促进抗艾滋病工作的进展。本专利技术的一个目的是提供一类麦角甾烷型甾体化合物。本专利技术的另一目的是提供一种从楝科崖摩属植物中提取所述麦角甾烷型甾体化合物的方法。本专利技术的另一目的是提供一种包含所述麦角甾烷型甾体化合物的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供上述化合物和/或组合物在制备抗艾滋病药物方面的用途。本专利技术通过对楝科崖摩属植物铁椤的乙醇提取物进行化学成分研究，提供了一类新型具有抗艾滋病作用的麦角甾烷型甾体1-4。本专利技术一方面提供了选自以下化合物的麦角甾烷型甾体化合物：该类化合物的结构特征是：含有环戊烷骈多氢菲母核，四个环都反式稠合，C-10和C-13位上各有一个角甲基，并且C-17位上有一个脂肪烃侧链。本专利技术另一方面提供一种制备所述麦角甾烷型甾体化合物的方法，所述方法包括从楝科崖摩属植物铁椤中分离得到所述麦角甾烷型甾体化合物的步骤。具体而言，所述方法包括如下步骤：(1)对铁椤的全草粉末用乙醇在室温下提取，浓缩提取液得到浸膏；(2)向步骤(1)得到的浸膏中加入乙酸乙酯和水溶解，分液，有机相经浓缩后得到粗提物；(3)将步骤(2)得到的粗提物经过大孔吸附树脂柱(MCI柱)，用体积比为约4:6～约9:1的甲醇与水的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比约6:4～约7:3的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分A，收集体积比约8:2的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B；(4)组分A经硅胶柱层析，用体积比为约15:1～约1:5的石油醚与丙酮的混合溶液进行梯度洗脱后，收集用体积比约5:1～约3:1的石油醚与丙酮的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分A3；组分A3经反相柱层析，用体积比为约4:6～约9:1的甲醇与水的混合溶液进行梯度洗脱，收集用体积比约7:3～约8:2的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分A3f；组分A3f通过高效液相色谱(HPLC)纯化，得到化合物3；(5)组分B经硅胶柱层析，使用体积比为约200:1～约10:1的氯仿与甲醇的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比约100:1的氯仿与甲醇的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1；组分B1经反相C18柱层析，用体积比为约3:7～约9:1的甲醇与水的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比约7:3的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1c；收集体积比约8:2的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1d；组分B1c经硅胶柱层析，使用体积比为约12:1～约0:1的石油醚与丙酮的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比约8:1的石油醚与丙酮的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1c2，进一步用高效液相色谱纯化，得到化合物4；组分B1d经硅胶柱层析，使用体积比为约12:1～约0:1的石油醚与丙酮的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比约8:1的石油醚与丙酮的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1d2，进一步用高效液相色谱纯化，得到化合物1和2。优选地，步骤(1)中，所述的提取可以进行一次或多次，例如1、2、3次或3次以上；所述室温提取的时间没有特殊限制，例如可以为4小时以上，10小时以上，或24小时以上；所述的乙醇可以为约70％v/v以上的乙醇水溶液，优选为约85％v/v以上的乙醇水溶液，更特别为约95％v/v以上的乙醇水溶液；所述的浓缩可以为常压或减压蒸馏；步骤(2)中，所述的浓缩可以为常压或减压蒸馏；步骤(3)中，所述体积比为4:6～约9:1的甲醇与水的混合溶液的体积比依次为约4:6、约5:5、约6:4、约7:3、约8:2、约9:1；收集体积比约6:4和约7:3的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分A；步骤(4)中，所述体积比为约15:1～约1:5的石油醚与丙酮的混合溶液的体积比依次为约15:1、约10:1、约8:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:5；收集用体积比约5:1、约4:1和约3:1的石本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自如下化合物的麦角甾烷型甾体化合物：

【技术特征摘要】
1.选自如下化合物的麦角甾烷型甾体化合物：2.权利要求1所述的麦角甾烷型甾体化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)对铁椤的全草粉末用乙醇在室温下提取，浓缩提取液得到浸膏；(2)向步骤(1)得到的浸膏中加入乙酸乙酯和水溶解，分液，有机相经浓缩后得到粗提物；(3)将步骤(2)得到的粗提物经过大孔吸附树脂柱，用体积比为4:6～9:1的甲醇与水的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比6:4～7:3的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分A，收集体积比8:2的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B；(4)组分A经硅胶柱层析，用体积比为15:1～1:5的石油醚与丙酮的混合溶液进行梯度洗脱后，收集用体积比5:1～3:1的石油醚与丙酮的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分A3；组分A3经反相柱层析，用体积比为4:6～9:1的甲醇与水的混合溶液进行梯度洗脱，收集用体积比7:3～8:2的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分A3f；组分A3f通过高效液相色谱纯化，得到化合物3；(5)组分B经硅胶柱层析，使用体积比为200:1～10:1的氯仿与甲醇的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比100:1的氯仿与甲醇的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1；组分B1经反相C18柱层析，用体积比为3:7～9:1的甲醇与水的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比7:3的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1c；收集体积比8:2的甲醇与水的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1d；组分B1c经硅胶柱层析，使用体积比为12:1～0:1的石油醚与丙酮的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比8:1的石油醚与丙酮的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1c2，进一步用高效液相色谱纯化，得到化合物4；组分B1d经硅胶柱层析，使用体积比为12:1～0:1的石油醚与丙酮的混合溶液进行梯度洗脱，收集体积比8:1的石油醚与丙酮的混合溶液洗脱的洗脱液得到组分B1d2...

【专利技术属性】
技术研发人员：岳建民，韩迎山，周彬，戈樱子，马克·温伯格，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31