用于局部给药非甾体抗炎药以缓解肌肉骨骼疼痛的新型凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种给药体系，其可作为将多种不同的治疗试剂局部给药至皮肤的平台。特别地，局部外部止痛凝胶包含酮洛芬、皮肤渗透增强剂/助溶剂、增稠剂和用于调节pH的碱。该制剂使用相对少量的安全组分，并易于制备，最终产品具有高产率。酮洛芬在凝胶中的化学稳定性以及凝胶自身的物理稳定性确保了产品令人满意的保存期限。凝胶在美学上为令人愉悦的（即便于水洗、不会刺激皮肤、不会使衣物染色等），并已被证明为肌肉骨骼痛提供快速的缓解，由此帮助保证病人的依从性。

Novel gel for topical administration of non steroidal anti-inflammatory drugs to relieve musculoskeletal pain and method of preparing the same

The invention discloses a drug delivery system, which can be used as a platform for local administration of a variety of different therapeutic agents to the skin. In particular, the local external analgesic gel contains ketoprofen, skin penetration enhancer / solvent, thickener and alkali for pH adjustment. The formulation uses a relatively small number of safety components and is easy to prepare, and the final product has a high yield. The physical stability of ketoprofen chemical stability in gel gel and its products to ensure the satisfactory preservation period. Gel in aesthetics is pleasant (even in the water, not to stimulate the skin, not make clothing dyeing), provide rapid relief and have been demonstrated for musculoskeletal pain, thus help ensure patient compliance.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术包括药物组合物，其用于多种用于治疗不同治疗适应症的难溶于水的药物的局部给药，其中局部治疗为药物给药的优选方法。本专利技术将特别地描述包含非甾体抗炎药(NSAID)的止痛凝胶组合物，其由病人施加到覆盖受影响的区域的皮肤上，从而缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤、劳损、扭伤和运动损伤的炎症和疼痛，但是其它的应用是可预期的。
技术介绍
NSAID为全世界范围内使用最为广泛的药物。它们的使用早在幼年期就开始，用于治疗疼痛和发热，并可持续至老年期，此时它们为用于治疗骨关节炎和其它肌肉骨骼病症的标准疗法[1]。用于治疗性抗炎、止痛和退热作用以及非甾体抗炎药物(NSAID)对胃和肾所不期望的副作用的机制主要通过它们对环氧酶(COX)、在合成前列腺素时的限速酶的抑制来调节。COX存在两种异构体，已知为COX-1和COX-2，其具有不同的结构和功能。COX-1涉及很多反应，包括环前列腺素的产生，其为抗凝血的并且在胃粘膜中为细胞保护的。COX-2被认为是由炎症介质诱导的，并在发炎时具有病理生理学作用。NSAID的有益的抗炎作用被认为是通过COX-2的抑制来调节，而COX-1的抑制会产生所不期望的肠胃副作用。这些机制的更加详细的回顾以及它们对NSAID用的影响由Meek等[2]来提供。作为处方药和非处方(OTC)药物而成功销售的第一代NSAID对于COX-2是相对非特异性的，并且还对COX-1产生显著的抑制，由此降低了其对胃肠粘膜的保护作用。据报道，NSAID治疗在25％的病人中产生上消化道(GI)症状，致使40％的病人出现溃疡或糜烂，将溃疡出血或穿孔的风险提高了三至四倍，并将GI并发症的住院或死亡率提高五倍。NSAID治疗还涉及下消化道并发症，即10-15％的NSAID使用者出现腹泻。此外，肠溃疡、糜烂、穿孔和狭窄形成的风险在接受NSAID的病人中有所提高。这些GI副作用的治疗和预防急剧地提高了NSAID治疗的成本[2]。据估计[3]，口服NSAID对于每年超过100,000例由于肠胃道出血的住院治疗和大于16,000例的死亡是负有责任的，产生每年二十亿美元的住院费用。由于这些缺陷，大量的研究致力于开发对COX-2呈特异性的NSAID。这些努力的结果是在二十世纪九十年代后期引入了多种具有更特定的COX-2抑制的化合物，例如罗非昔布塞来昔布和伐地考昔不幸的是，这些药剂的长期使用已被证明会产生严重的心血管后果，例如心肌梗死和中风。这些不利的事件促使Merck于2004年9月30日召回美国市场上的之后不久，在2005年4月7日，也由美国和欧盟(EU)市场被召回[5]。这些事件是重大的，因为在2004年的销售额为33亿美元，并且在2004年的销售额为13亿美元，其属于辉瑞(Pfizer)销售最好的产品[5]。FDA也要求所有的NSAID生产商对它们的产品作出标记变化，从而使得包装说明书包括“加框警告”，突出显示增加心血管事件风险的可能，以及充分描述的、严重的、潜在的与它们的使用相关的危及生命的胃肠道出血。除了应用于所有的NSAID常规标记，标签包含使用塞来昔布进行长期治疗试验的安全数据。最近进行了关于在15个代表高、中、低收入的国家中NSAID使用的数据的荟萃分析[6]。这项研究表明在传统的NSAID中，口服双氯芬酸可能会带来不良的心血管(CV)事件和死亡的最高的风险[6]。该项研究断定，在危险人群中，口服双氯芬酸的使用具有等同于的CV风险。研究人员建议双氯芬酸应当在国家基本药物目录(EML)中去掉，并且其上市许可应当被全球废除。评论这篇文章的其它人[7,8]对于“为什么双氯芬酸会继续成为全世界最为广泛推荐的NSAID(存在于74个国家的EML)，而潜在地更加安全的替代品例如甲氧萘丙酸仅存在于27个国家的EML中”表示沮丧同时表示极大关注。这些事例说明了存在对可最小化这些威胁生命的不良事件的NSAID的替代给药系统的实质性需求。在过去，已经提出使用局部施加试剂来用于疼痛和/或僵硬的关节和肌肉的止痛。特别地，已知与疼痛和/或僵硬的关节和肌肉相关的疼痛和痛苦可以通过施加局部乳膏和洗剂来缓解。绝大多数已知的局部NSAID制剂已经使用低级醇(即乙醇、异丙醇或其组合)作为助溶剂。已认识到这些挥发性试剂可以在应用制剂之前或之后蒸发。这会导致活性成分从制剂中部分沉淀至皮肤表面，其将在皮肤上产生难看的残留物，由此药物可能很少或者没有被吸收至皮肤内。尽管这些制剂提供不同程度的疼痛减缓，但是它们的使用可能会导致各种问题。首先，已知低级醇具有致使皮肤干燥和脱脂的较高的可能，导致刺激皮肤，特别是对于身体的敏感区域。该因素限制了可被施加至皮肤的这些制剂的用量以及它们可被应用的时间长度。将这些制剂应用于破损的皮肤是特别有问题的。这些制剂中的许多都具有所不期望的难于遮掩的气味。现有的局部制剂中的许多具有稀软的粘稠度和油腻的感觉，并且不会非常快速或完全地混合至皮肤中。此外，这些之前的局部制剂中的许多会污染衣物，并且通过水洗非常难去除。所有如上的因素会导致不可接受的病人依从性水平。在阅读NSAID剂型研发文献后，清楚地看到大量的研发人员在公开的研究文章和专利中混淆了“局部”和“经皮”给药的原理。在大多数的场合，人们可以发现涉及NSAID经皮给药体系研发的文献，其目的在于“最小化与口服NSAID治疗相关的系统毒性”。尽管在1990年3月由美国药物科学家协会(AAPS)和美国食品和药物管理局(FDA)联合举办的讨论会中，一个该领域的专家委员会清楚指出了这两个术语之间的区别[9]，这些不准确的陈述至今仍然持续。这些作者强调了在这些术语之间做出清楚界定是至关重要的，并在至少两个后续场合重复其关注[10,11]。局部药物意图对施加部位的局部或下方起作用，目标在于使药物到达其可被保持的皮肤内。局部药物被设计为避免血液中显著的药物浓度，并产生更小的副作用以及与病人可能同时服用的其它药物更少的药物相互作用。局部药物的例子包括用于皮肤感染的抗生素、用于皮肤刺激的皮质甾类、以及某些麻醉剂。经皮药物设计为使药物传递经过皮肤并进入血流内，从而实现全身效应并在远离施加部位的身体区域起作用。当病人无法吞咽时，或者对于由肠或肝内的首过代谢而大量代谢的药物来说，经皮给药为一种极佳的使用方法。经皮给药经常用于抗恶心药物、荷尔蒙替代治疗和全身疼痛。下文为专利和出版物的一些例子，其不正确地使用术语“经皮”。这种混淆的更多例子可发现于整个文献。H.W.Jun和L.Kang,Compositionandmethodforenhancedtransdermalabsorptionofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs,US6,368,618B1。K.Shah,Compositionfortransdermaladministrationofnon-steroidalanti-inflammatorydrug,EP2,654,638A1。R.J.Gabach,A.F.Scasso,F.J.E.Stefano,Transdermaldevicecomprisingnon-steroidalanti-inflammatorydrugsincorp本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于将治疗试剂局部施加至皮肤上的给药体系，包括渗透增强剂、胶凝剂、增稠剂或者流变改性剂、以及不含醇的水基载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.11 US 14/302,1641.一种用于将治疗试剂局部施加至皮肤上的给药体系，包括渗透增强剂、胶凝剂、增稠剂或者流变改性剂、以及不含醇的水基载体。2.如权利要求1所述的给药体系，其中治疗试剂包括NSAID。3.如权利要求2所述的给药体系，其中NSAID包括酮洛芬，渗透增强剂包括DGME，并且胶凝剂包括卡波姆聚合物。4.如权利要求3所述的给药体系，包括：5.如权利要求4所述的给药体系，包括约5％(w/w)的所述渗透增强剂。6.如权利要求1-6任一项所述的给药体系，进一步包括中和剂、螯合剂、香料、防腐剂和着色剂中的一种或多种。7.如权利要求6所述的给药体系，包括：8.如权利要求2所述的给药体系，其中NSAID包括酮洛芬，酮洛芬单独使用或者与一种或多种选自由如下物质构成的组的其它NSAID联合使用：氟比洛芬，布洛芬，萘普生，非诺洛芬，吡咯洛，卡洛芬，奥沙普秦，噻洛芬酸，乙酰水杨酸；双氯芬酸；二氟尼柳；依托度酸；氟芬那酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲氯芬那酸；甲灭酸；萘丁美酮；羟基保泰松；苯基丁氮酮；吡罗昔康；美洛昔康；水杨酰水杨酸，水杨酸钠；舒林酸；替诺昔康；甲苯酰吡啶乙酸和塞来昔布。9.如权利要求6所述的给药体系，其中所述中和剂选自由氨丁三醇、三乙醇胺、氨基甲基丙醇、四羟基丙基乙二胺、氢氧化钠和氢氧化钾构成的组。10.如权利要求6所述的给药体系，调节至pH4.5至5.3。11.如权利要求6所述的给药体系，其中所述防腐剂选自由DMDM乙内酰脲，GermallPlus,GermabenII，甲基-、乙基-、丙基-和丁基-尼泊金，EuxylK400，溴硝丙二醇，苯甲酸钠，洗必泰，苯扎氯铵，2-苯氧基乙醇，溴棕三甲铵，山梨酸钾，Paragon和ParagonIII构成的组。12.如权利要求1-11任一项所述的给药体系，进一步包括平滑肌松弛剂。13.如权利要求12所述的给药体系，其中平滑肌松弛剂为环...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·布兰查德，
申请(专利权)人：詹姆斯·布兰查德，
类型：发明
国别省市：美国;US