使用α-羟基羰基化合物作为还原剂制造技术

本发明专利技术提供能够形成环二聚体的α-羟基羰基化合物作为还原剂的应用。还提供可还原化合物，尤其是还原活化的前药相应的还原方法。所用α-羟基羰基化合物的实例为二羟基丙酮、乙醇醛、甘油醛、赤藓糖、木酮糖、赤藓酮糖、或3-羟基-2-丁酮。

【技术实现步骤摘要】
使用α-羟基羰基化合物作为还原剂本申请为申请号为200680053566.4，申请日为2006年12月29日，专利技术名称为“使用α-羟基羰基化合物作为还原剂”的分案申请。
本专利技术涉及某些化合物作为还原剂的应用。特别是，本专利技术涉及该化合物在还原还原活化的(reduction-activated)前药中的应用，所述前药生成用于抑制疾病的活性物质。所述活性物质特别是DNA交联剂，其可用于抑制不良细胞的生长或增生。
技术介绍
在本说明书中已发表文献的清单和讨论不应当将其确认为本
状况的一部分或共知常识。α-羟基羰基化合物(尽管其分子能够被氧化)在低碱性(pH<11)环境下并非有效的还原剂。在US5,831,097和EP0364752中说明的某些α-羟基羰基化合物(偶姻)在染料工业中是有效的还原剂。然而，EP0364752中说明的条件要求pH最小为13以实现还原效果。同样地，US4,950,306公开某些化合物(包括α-羟基羰基化合物)能够在染料工艺中作为有效的还原剂，但条件是需要向反应介质加入足量的碱使pH至少为11。而且，尽管其它文件(例如US3,208,999和Textil-Praxis20(11),916-20(1965))提及某些α-羟基羰基化合物(例如单羟基丙酮和二羟基丙酮)有效作为某些化合物(氰乙化淀粉(cyanoethylatedstarches)和瓮染料(vatdye))的还原剂的使用，这些文件提及反应条件是高碱性的(即需要使用大量的氢氧化铵或氢氧化钠的浓溶液，从而使反应的pH值超过13)。另外，上述文件没有公开(涉及使用α-羟基羰基化合物的还原作用)含有超过10wt％有机溶剂的溶剂体系的使用。
技术实现思路
本专利技术人意外地发现某些α-羟基羰基化合物在低pH值下具有有效的还原能力，因此能够在温和环境(和/或在大量非水性(有机)溶剂的存在下)下使用，以还原各种结构(包括多种有机化合物)。因此，本专利技术的第一方面是提供式I的化合物作为用于还原有机化合物中可还原基团的试剂的应用，所述有机化合物含有一个或多个可还原基团，其中式I的化合物具有如下结构其中R1表示H、芳基、Het或C1-12烷基，所述C1-12烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自OH、卤素和C1-3烷氧基，R2表示H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个OH基取代，芳基表示C6-10碳环芳基，所述C6-10碳环芳基可被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，Het表示4元至14元杂环基，其含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，所述杂环基可含有一个、两个或三个环，其可以被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，所述式I的化合物的特征在于其能够形成下述式Ia的环二聚体：其中R1和R2如上述所定义。除非另有说明，本文定义的烷基和烷氧基可以是直链，或当具有足够数目(即至少为3)的碳原子，可以是支链和/或环状的。而且，当具有足够数目(即至少为4)的碳原子，该烷基和烷氧基也可以是部分环化的/无环的(partcyclic/acyclic)。所述烷基和烷氧基还可以是饱和的或不饱和的和/或当具有足够数目(即至少为2)的碳原子时，其中间插入一个或多个氧和/或硫原子。除非另有说明，烷基和烷氧基还可以被一个或多个卤素尤其是氟原子取代。芳基的实例包括苯基和萘基等。杂环(Het)可以是完全饱和的，部分不饱和的，完全芳香的或部分芳香的。杂环(Het)基的实例包括1-氮杂双环[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并[c]异噁唑烷基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吗啉基、2,1,3-苯并噁唑二唑基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、2,3-二氢苯并咪唑基、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、1,3-二氢苯并-[c]呋喃基、1,3-二氢-2,1-苯并异噁唑基、2,3-二氢吡咯[2,3-b]吡啶基、二噁基、呋喃基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑[1,2-a]吡啶基、咪唑[2,3-b]噻唑基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑啉基、异噁唑基、马来酰亚胺基、吗啉基、萘并[1,2-b]呋喃基、噁二唑基、1,2-噁嗪基或1,3-噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,1-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并吡唑基、5,6,7,8-四氢苯并[e]嘧啶、四氢呋喃、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5,1-c]吡啶基、硫代苯并二氢吡喃基、三唑基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基和吨基(xanthenyl)等。杂环(Het)基上的取代基可以是(视乎情况)位于包括杂原子的环系统中的任何原子上。杂环(Het)基的连接点可以是包括(视乎情况)杂原子的环系统中的任何原子或作为环系统一部分的任何稠碳环上的原子。本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。式I的化合物可以(对于本专利技术的所有方面)包括下述化合物，其中：(1)R1不是H；(2)R1表示H或特别是被一个或多个OH基取代的C1-2烷基(例如CH2OH)；(3)R2表示被一个或多个OH基取代的C1-4烷基(例如CH2OH或CH(OH)CH2OH)或特别是H。而且，具体的式I的化合物(对于本专利技术的所有方面)包括二羟基丙酮(DHA，另称作1,3-二羟基-2-丙酮)、乙醇醛、甘油醛、赤藓糖、木酮糖和它们的二聚体。其它具体的式I的化合物包括赤藓酮糖和3-羟基-2-丁酮。在本专利技术的一个具体实施方式中(其所有方面)，式I的化合物是DHA或其二聚体。因为式I的化合物可以二聚体形式或单体形式存在，为了免除疑惑，本文参照的式I化合物包括上述两种形式(除非本文另有所指)。而且，式I化合物以式Ia的环二聚体形式存在的能力是这些化合物的结构内在的性质。因此，本文中一般或具体定义的式I化合物(全部为能够形成式Ia的环状二聚体的化合物)包括(一般或具体定义的)上述化合物本身(即其没有上述涉及形成环二聚体的特征表现)。式I的化合物是否能够形成Ia的环二聚体例如可以通过研究分离的化合物形成所述二聚体的固体形式或溶液形式(例如水性溶液或有机溶液)的倾向而决定。本专利技术的另一方面提供上述定义的式I的化合物作为还原可还原无机化合物的试剂的应用。在本专利技术这方面的一个实施方式中，无机化合物不是碘或不含有铜(II)离子或铁氰化物。无机化合物，在具体的实施方式中，可包含镧系元素(如铈)或特别是过渡金属(即族IIIA到族IIB的金属)。无机化合物可包括所述镧系元素或过渡金属的配位络合物。具体的过渡金属包括在钴和镍族中的过渡金属(即在中性状态下具有d9或d10电子构型的过渡金属)，例如钴或铂。金属(配位络合物等本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物作为还原有机化合物中的可还原基团的试剂的应用，所述有机化合物含有一个或多个可还原基团，其中所述式I的化合物具有如下结构：其中R1表示H、芳基、Het或C1‑12烷基，所述C1‑12烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自OH、卤素和C1‑3烷氧基，R2表示H或C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被一个或多个OH基取代，芳基表示C6‑10碳环芳基，所述C6‑10碳环芳基可被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基取代，Het表示4元至14元杂环基，其含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，所述杂环基可含有一个、两个或三个环，并可以被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基取代，所述式I的化合物的特征在于其能够形成下式Ia的环状二聚体：其中R1和R2如上述所定义。

【技术特征摘要】
2005.12.29 GB 0526552.51.选择性地将有机硝基化合物还原成相应的羟基胺的方法，所述方法包括使所述有机硝基化合物与选自二羟基丙酮(DHA)、乙醇醛、甘油醛、赤藓糖、木酮糖、赤藓酮糖和3-羟基-2-丁酮及其二聚体的还原剂接触，其中所述有机硝基化合物为采他子卡；其中所述还原在40℃至70℃的温度下进行，并且(a)所述还原在8至11的pH下实现，或者(b)所述还原在碱的存在下进行，所述碱是胺、基于氮的杂环、碳酸盐或碳酸氢盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原剂选自由二羟基丙酮(DHA)、乙醇醛、甘油醛、赤藓糖、木酮糖、赤藓酮糖及其二聚体组成的组。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂是DHA、赤藓酮糖或它们的二聚体。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原剂选自由乙醇醛、甘油醛、赤藓糖、木酮糖、赤藓酮糖、3-羟基-2-丁酮及其二聚体组成的组。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述有机硝基化合物为采他子卡，且所述还原剂是DHA、赤藓酮糖或其二聚体。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括向所述有机硝基化合物和碱的混合物中加入还原剂。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机硝基化合物的还原在包含最多5wt％水的溶剂体系中进行。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机硝基化合物的还原在包含最多1wt％水的溶剂体系中进行。9.产生5-(氮丙啶-1-基)-4-羟基氨基-2-硝基苯甲酰胺的方法，所述方法包括在40℃至70℃的温度下将采他子卡与还原剂接触，其中所述还原剂如权利要求1-4任一项中所定义，其中所述方法在8至11的pH下进行。10.一种组合产品，其包含抗增生试剂的还原活化的前药或其药学可接受盐、碱和还原剂，其中所述还原剂如权利要求1-4任一项中所定义，并且，其中所述抗增生试剂的还原活化前药为采他子卡，并且，其中(I)所述组合产品包含权利要求1所定义的碱；或者(II)当抗增生试剂的还原活化的前药和还原剂组合时，所产生的组合的pH是8至11。11.根据权利要求10所述的组合产品，其中所述组合产品是包含以下的组合物：(I)权利要求10中定义的...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·约翰·诺克斯，
申请(专利权)人：莫沃斯技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB