本发明专利技术公开了一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法，采用用化学合成方法替代了沙格列汀在传统工艺中的中间体的制备，使手性诱导剂参与反应进行手性合成，其制备方法操作简便，收率高，降低了中间体的生产成本，解决了传统工艺中需要通过生物酶进行拆分所带来的生物酶不易制取和保存的技术问题。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法，采用用化学合成方法替代了沙格列汀在传统工艺中的中间体的制备，使手性诱导剂参与反应进行手性合成，其制备方法操作简便，收率高，降低了中间体的生产成本，解决了传统工艺中需要通过生物酶进行拆分所带来的生物酶不易制取和保存的技术问题。【专利说明】
本专利技术涉及制药
，特别是涉及一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基 甘氨酸的制备方法。 一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1 -金刚烷基甘氨酸的制备方 法
技术介绍
由两大全球性制药企业美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发的 基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀，已在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的 46个国家获得上市批准。沙格列汀是一种高效二肽基肽酶-4抑制剂，可作为饮食和锻炼的 辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情况。 2011年5月，在中国获得SFDA正式批准。该药可单药治疗，也可在二甲双胍控制 不佳的基础上联合二甲双胍治疗。临床研究已经证实沙格列汀具有疗效突出、作用持久等 优点。 沙格列汀化学结构如下： 【权利要求】1. 一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法，其特征在于，由化 合物至化合物（N-叔丁氧撰基_3_轻 基-1-金刚烷基甘氨酸）的反应过程是包括以下面步骤： (1) 将无水乙醇投入到容器中，冷却至_5°C以下，缓慢滴加二氯亚砜，滴加过程中控制 温度不超过_5°C ;滴加完成后，分批加入化合物A，继续在室温下搅拌5h后，将反应液浓缩 并降温至〇°C以下，再分别加入甲苯、三乙胺；最后过滤得滤液，滤液蒸干后得到黑色油状 物的化合物B ;(2) 将化合物B和甲苯加入到容器中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺和Ti (OEt) 4， 并进行加热回流；待反应结束，将反应液降温至〇°C，在搅拌状态下加入水和EA，搅拌后进 行过滤，用EA进行淋洗，分出有机相,水相用EA萃取，合并有机相，有机相水洗、过滤、干燥 后得到黑色油状物的化合物C ;(3) 将化合物C溶于THF中，在-48°C滴加到溶有NaBH4的THF溶液中，滴加过程中控温 低于-48°C ;滴加完成后，低温搅拌后再升至室温继续搅拌，待反应结束后将反应液降温至 〇°C，缓慢滴加甲醇，滴加完成后加入水、EA，分出有机相，水相用EA萃取；合并有机相，对有 机相水洗、干燥、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物D ;(4) 将化合物D溶于1，4-二氧六环溶液中，在0°C滴加到饱和的HC1-1, 4二氧六环 中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌待反应结束后，将固体滤出，用 1，4-二氧六环淋洗得到白色固态的化合物E ;(5) 将化合物E和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却后缓慢滴加三乙胺，滴加过程 中控制温度低于〇°C，然后加入4-二甲氨基吡啶，将溶液恢复到室温搅拌，待反应完成后加 入饱和NaC0 3并搅拌，分出DCM，水相用DCM萃取，合并有机相，对有机相水洗、干燥、得到黄 色油状物的化合物F ;(6) 将化合物F和异丙醇依次加入到瓶中，然后缓慢加入NaOH，反应液回流搅拌至反应 完成后，将反应液旋干，加入水后，用6mol/L的HC1调节pH至2-3,用EA萃取，合并有机相， 对有机相洗涤、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物7。2. 根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方 法，其特征在于所述步骤（1)的具体操作步骤为：将130ml无水乙醇投入到三口瓶中，冰盐 浴冷却至_5°C以下，缓慢滴加二氯亚砜（8ml，llOmmol)，滴加过程中控制温度不超过-5°C ; 滴加完成后，分批加入化合物A(20g，89mmol)，添加过程中控制温度低于-5°C ;添加完成 后，反应液室温搅拌5h后将反应液浓缩至50ml，并在冰水浴中降温至0°C以下，分别加入 100ml甲苯和20g三乙胺；反应液在(TC搅拌30min后过滤，滤饼用50ml甲苯淋洗，滤液蒸 干后得到22. 5g的黑色油状物的化合物B。3. 根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制 备方法，其特征在于所述步骤（2)的具体操作步骤为：将化合物B(22. 5g，89. 3mmol)和 250ml甲苯加到带有分水器和温度计的500ml三口瓶中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺 (11. 5g，89. 3mmol)和 Ti (0Et)4 (40. 7g，178. 5mmol)，将反应液加热回流；持续 5h，反应结束 后，将反应液降温至〇°C，在搅拌状态下加入200ml水和200mlEA搅拌lOmin，娃藻土过滤， lOOmlEA淋洗，分出有机相，水相用EA(100ml x2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水 洗，在用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到黑色油状物的化合物C。4. 根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方 法，其特征在于所述步骤（3)的具体操作步骤为：将化合物C(10g，28. 2mmol)溶于50ml的 四氢呋喃（THF)中，在-48°C滴加到溶有NaBH4(3g，113. 7mmol)的200ml THF溶液中，滴加 过程中控温低于_48°C ;滴加完成后，在_48°C下持续搅拌lh，lh后缓慢升温至室温再搅拌 此，然后将反应液降温至〇°C，缓慢滴加50ml甲醇，滴加完成后加入200ml水和lOOmlEA，搅 拌lOmin，分出有机相，水相用EA萃取（50ml x2);合并有机相，先用蒸馏水洗涤，翟勇饱和 食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，得到化合物D。5. 根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方 法，其特征在于所述步骤（4)的具体操作步骤为：将化合物D (5. 4g，15. lmmol)溶于20ml的 1，4-二氧六环溶液中，在0°C滴加到饱和的HC1-1, 4二氧六环中，滴加过程中有固体析出； 滴加完成后，恢复到室温搅拌3h，待反应结束后，将固体滤出，用20ml的1，4-二氧六环淋 洗，得到白色固态的化合物E。6. 根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方 法，其特征在于所述步骤（5)的具体操作步骤为：化合物E(l. lg，3.8mmol)和（B0C)20二 碳酸二叔丁酯溶于20ml的DCM二氯甲烷（DCM)中，冰浴冷却；缓慢滴加三乙胺 (NEt3) (1. 35g，13. 4mmol)，滴加过程中控制温度低于0°C，最后一次性加入40mg的4-二甲 氨基吡啶（DMAP);然后将溶液恢复到室温搅拌过夜；反应完成后加入20ml饱和NaC0 3并搅 拌lOmin，分出DCM，水相用DCM(20ml x2)萃取，合并有机相，水洗、干燥、旋干得到黄色油状 物的化合物F。7. 根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方 法，其特征在于所述步骤（6)的具体操作步骤为：将化合物F (3. 38g，9. 6mmol)和12ml的异 丙醇依次加入到l〇〇ml的单口本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基‑1‑金刚烷基甘氨酸的制备方法，其特征在于，由化合物[2‑(3‑羟基‑1‑金刚烷基)‑2‑1‑羰基乙酸(3)]至化合物(N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基‑1‑金刚烷基甘氨酸)的反应过程是包括以下面步骤：(1)将无水乙醇投入到容器中，冷却至‑5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜，滴加过程中控制温度不超过‑5℃；滴加完成后，分批加入化合物A，继续在室温下搅拌5h后，将反应液浓缩并降温至0℃以下,再分别加入甲苯、三乙胺；最后过滤得滤液，滤液蒸干后得到黑色油状物的化合物B；(2)将化合物B和甲苯加入到容器中，然后依次加入S‑叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)4,并进行加热回流；待反应结束，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入水和EA，搅拌后进行过滤，用EA进行淋洗，分出有机相，水相用EA萃取，合并有机相，有机相水洗、过滤、干燥后得到黑色油状物的化合物C；(3)将化合物C溶于THF中，在‑48℃滴加到溶有NaBH4的THF溶液中，滴加过程中控温低于‑48℃；滴加完成后，低温搅拌后再升至室温继续搅拌，待反应结束后将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲醇，滴加完成后加入水、EA，分出有机相，水相用EA萃取；合并有机相，对有机相水洗、干燥、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物D；(4)将化合物D溶于1,4‑二氧六环溶液中，在0℃滴加到饱和的HCl‑1,4二氧六环中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌待反应结束后，将固体滤出，用1,4‑二氧六环淋洗得到白色固态的化合物E；(5)将化合物E和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却后缓慢滴加三乙胺，滴加过程中控制温度低于0℃，然后加入4‑二甲氨基吡啶，将溶液恢复到室温搅拌，待反应完成后加入饱和NaCO3并搅拌，分出DCM，水相用DCM萃取，合并有机相，对有机相水洗、干燥、得到黄色油状物的化合物F；(6)将化合物F和异丙醇依次加入到瓶中，然后缓慢加入NaOH，反应液回流搅拌至反应完成后，将反应液旋干，加入水后，用6mol/L的HCl调节pH至2‑3，用EA萃取，合并有机相，对有机相洗涤、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物7。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，刘万里，薛志杰，曹晖，李金娜，陈瑞香，宋建民，
申请(专利权)人：天津民祥生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
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