N-叔丁氧羰基-（4S）-（对苯基苯基甲基）-4-氨基-（2R）-甲基丁酸的手性制备方法技术

本发明专利技术涉及一种N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法，包括，化合物(1)在Pd/C和(S)-苯乙胺参与下与氢气发生反应制备化合物(2-a)：本发明专利技术的反应条件简单易操作，所用试剂易得，避免使用昂贵的手性催化剂降低成本的同时，提高了反应收率，又保证了产品的纯度，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
N-叔丁氧羰基-（4S）-（对苯基苯基甲基）-4-氨基-（2R）-甲基丁酸的手性制备方法
本专利技术涉及一种N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法。
技术介绍
LCZ696是由sacubitril(即AHU-377)和缬沙坦组成的复合物，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性；同时它也是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统(NP系统，钠尿肽系统)，并抑制有害系统(RAAS系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统)，被认为能够减少衰竭心脏的应变。该药由诺华研发，于2015年7月7日获得FDA批准，用于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险，商品名为Entresto。式(2-a)所示化合物是合成AHU-377的中间体，化学名称是：N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，结构式如下：专利CN101516831中公开了一种关于N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的合成方法，具体包括将(i-a)与手性催化剂反应，得到(ii-a)和(ii-b)；该方法中使用两种手性催化剂可将非对映异构体的比例提高到88:12以上，但这两种手性催化剂的价格都非常贵，大大增加了反应成本，不适于工业化生产，反应路线如下：
技术实现思路
为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种供选择的成本低、纯度好的N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法。本专利技术的目的在于提供一种式(2-a)所示N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法，包括，化合物(1)在Pd/C和(S)-苯乙胺参与下与氢气发生反应制备化合物(2-a)：所述(S)-苯乙胺的摩尔用量优选是化合物(1)摩尔用量的0.7-1.5倍，更优选是化合物(1)摩尔用量的1.0倍。所述钯炭(Pd/C)可用10％Pd/C，所述10％Pd/C的质量是化合物(1)质量的5％-10％；所述氢气的压力是1.0-10.0bar(1atm＝1.033bar)，优选1.0-6.0bar，更优选3.5-4.0bar；所述反应的温度是25℃-溶剂回流温度，优选40℃-溶剂回流温度，更优选40℃-60℃，所述溶剂回流温度因选择的溶剂不同而不同；所述反应在有机溶剂参与下进行，例如醇类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂或酯类溶剂等常用有机溶剂，所述有机溶剂优选是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，更优选是乙醇。所述反应结束后得到灰白色固体，所述灰白色固体需进行如下后处理：加入适量的水、适量的有机溶剂和不少于1当量的无机酸(以化合物(1)的投料量为1当量计)搅拌，然后过滤除去不溶物得到滤液，滤液静置、分层，收集有机层，最后除去有机层的溶剂得到产物；所述有机溶剂可以是卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或烷烃类溶剂等常用有机溶剂，优选是二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃等；所述无机酸优选是盐酸或硫酸。所述化合物(2-a)用乙酸乙酯/庚烷的混合溶剂进行提纯，所述乙酸乙酯/庚烷的体积比是1:2-1:10，优选是1:4-1:6，更优选是1:4。其中，化合物(1)的合成可参考专利US5217996。研究人员在研究过程中首先以化合物(1)为原料，进行氢化和拆分两步反应制备化合物(2-a)，其中氢化反应在Pd/C催化下进行，拆分反应以(S)-苯乙胺为拆分试剂，路线如下：研究结果显示，氢化反应后化合物(2-a)与化合物(2-b)的比例是73.34:26.66，拆分后可将化合物(2-a)与化合物(2-b)的比例提高到95.03:4.97，该方法虽然在一定程度上降低了成本，但其总收率只有61.4％。为了进一步提高反应收率和产物的手性纯度，专利技术人进行了大量的实验，并意外的发现，当氢化反应和拆分反应合并为一步进行时(即本专利技术提供的反应路线)，反应收率大幅提高；且当氢气的压力是3.5-4.0bar，反应温度是40℃-60℃，以(S)-苯乙胺作为拆分试剂，(S)-苯乙胺的摩尔用量是化合物(1)的1.0倍时，反应效果最好，非对映异构体(2-a)与(2-b)的比例为97.62:2.38，收率95.7％；通过乙酸乙酯/庚烷(体积比1:4)混合溶剂进一步纯化后甚至可将非对映异构体(2-a):(2-b)的比例提高到99.97:0.03，几乎不含化合物(2-b)，总收率高达88.1％。本专利技术的反应条件简单易操作，所用试剂易得，避免使用昂贵的手性催化剂降低成本的同时，提高了反应收率，又保证了产品的纯度，适合工业化生产。附图说明图1为化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，(2-a):(2-b)＝97.62:2.38，且产物中不含其它杂质。图2为化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，(2-a):(2-b)＝99.97:0.03。图3为化合物(2)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，(2-a):(2-b)＝73.34:26.66。图4为化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，(2-a):(2-b)＝95.03:4.97。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的描述，但本专利技术的保护内容不仅限于这些实施例。下列实施例中所用方法如无特殊说明，均为常规方法。本专利技术所述的试剂都可以通过市售购买获得。实施例1取化合物(1)(20.0g，1.0当量)溶于乙醇(50ml)中，加入(S)-苯乙胺(5.9g，1.0当量),10％Pd/C(2.0g)，于4.0bar的氢气压力下将反应液置于40℃油浴加热搅拌反应2.5小时，而后冷却至室温，体系为灰色混悬液，直接过滤，得到灰白色固体，将其置于反应瓶中，加入水(20ml)，二氯甲烷(80ml),盐酸(6mol/L,10ml),室温搅拌1小时，过滤除去Pd/C,随后体系分液，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体20.1g。HPLC检测，非对映异构体比例为(2-a)：(2-b)＝97.62:2.38。用100ml乙酸乙酯/庚烷(1:4)重结晶提纯，得到白色固体18.5g。HPLC检测，非对映异构体比例为(2-a)：(2-b)＝99.97:0.03。图1显示了该方法结晶前获得的化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，如图所示，产物中含有少量的化合物(2-b)，且不含其它杂质。图2显示了用乙酸乙酯/庚烷(体积比1:4)重结晶后获得的化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，如图所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(2‑a)所示N‑叔丁氧羰基‑(4S)‑(对苯基苯基甲基)‑4‑氨基‑(2R)‑甲基丁酸的手性制备方法，其特征在于，所述方法包括化合物1在Pd/C和(S)‑苯乙胺参与下与氢气发生反应

【技术特征摘要】
1.一种式(2-a)所示N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法，其特征在于，所述方法包括化合物1在Pd/C和(S)-苯乙胺参与下与氢气发生反应2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(S)-苯乙胺的摩尔用量是化合物1摩尔用量的0.7-1.5倍。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述(S)-苯乙胺的摩尔用量是化合物1摩尔用量的1.0倍。4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述Pd/C为10％Pd/C，所述10％Pd/C的质量是化合物(1)质量的5％-10％。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，陆修伟，郁光亮，刘婷，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33