一种α，β-脱氢-α-氨基酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种α，β-脱氢-α-氨基酸的合成方法，该方法为一步合成法，由含有β-羟基的氨基酸衍生物与有机碱和芳基磺酰化物反应而制备。本发明专利技术方法成本低廉、反应条件温和且操作简便。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于氨基酸合成领域，尤其涉及一种a，0 -脱氢-a-氨基酸的合成方法。
技术介绍
a，0-脱氢氨基酸属于自然界中一类未编码的氨基酸，是某些具有重要生物活性 的多肽的组成部分。主要包括脱氢丙氨酸（AAla)、脱氢a-氨基丁酸（AAbu)、脱氢缬 氨酸（AVal)、脱氢异亮氨酸（(E)-Alie)、脱氢天门冬氨酸（(E)-AAsp)等。（表1).表1.自然界中存在主要的a，0-脱氢氨基酸。 其中，脱氢丙氨酸（AAla)/脱氢a-氨基丁酸（AAbu)是当中结构较为简 单的结构，在自然界中存在较为广泛，比如，乳酸乳球菌分泌的乳酸链球菌素（Nisin，尼 生素）中就含有两个脱氢丙氨酸（AAla)残基和一个脱氢a-氨基丁酸（AAbu)， 现在广泛使用为食品防腐剂。另外，它也常作为合成其他较为复杂的脱氢氨基酸的起 始原料，比如Rutjes等人的文献"Aring-closingmetathesisapproachtocyclic alpha,beta-dehydroaminoacids"曾报道了以AAla为原料，通过稀经关环复分解反应 (RCM)得到环状五元或六元a，0 -脱氢氨基酸（式1)。[00071Ferreira等人在文献"Synthesisofsubstitutedoxazolesfrom N-acyl-beta-hydroxyaminoacidderivatives"中，以（Z)-AAbu为起始原料在喊性条件 下，在12的作用下，合成了一系列噁唑环类化合物（式2)。以AAla/AAbu为起始原料合成化学屮间体的举例。 对脱氢丙氨酸（AAla)/脱氢a-氨基丁酸（AAbu)类化合物的合成报道也一直 层出不穷。2009年Kinoshita小组以N-叔丁氧羰基-甘氨酸甲酯为起始原料经噁唑啉中 间体，通过四步转化，生成（Z)-构型的脱氢氨基酸。最后一步转化需要在有机碱六甲基二 硅基胺基锂（LiHMDS)作用下，根据底物的性质不同，反应所需温度范围从-10°C到-KKTC 不等. 2007年Chadrasekaran等人报道了两步法合成脱氢氨基酸AAla和（Z) -AAbu 类化合物。该方法是第一步在〇-甲基N-叔丁氧羰基丝氨酸的游离羟基上引入苄氧羰基， 第二步使用2个当量的碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中在65°C下反应一个小时，收率 达83%。后来他们发现可以用四丁基氟化铵（TBAF)来代替碳酸钾，加速反应进程，室温下 反应仅需十分钟，收率在80~90% . 该方法存在的主要局限性是在第一步通过向羟基上引入烷氧羰基来活化 羟基的时候，需要在_50°C的低温下反应2至4小时，从而限制了该方法的广泛应用.Paradisi等人报道过一步法合成a，0 -脱氢氨基酸的方法，但反应中需使用N-三氟甲磺酰亚胺。该试剂为427. 05元/5克（Aldrich)，价格昂贵，限制了该方法的广泛 推广。 综上所述，虽然a，脱氢氨基酸已有较多报道，但是从工业化生产的角度，合 成路线仍存在改进的需求。如果可以从价廉易得的底物出发，在温和的条件下，通过简 洁的步骤合成该类化合物，这将具有广泛的应用前景，产生巨大的经济效益。
技术实现思路
针对现有技术中存在不足，本专利技术提供了一种a，脱氢-a_氨基酸的合成方 法，该方法从价廉易得的底物出发，在温和的碱性条件下一步合成。 本专利技术是通过以下技术手段实现上述技术目的的。 一种a，0 -脱氢-a-氨基酸的合成方法，包括如下步骤：由含有0 -羟基的N-烷 氧羰基氨基酸酯为起始原料，溶于有机溶剂中，并在磺酰氯和4-二甲氨基吡啶的活化下， 在有机碱作用下，10~30°C下搅拌反应，经过后处理，得到N-烷氧羰基-0-烷基-a，0 -不 饱和氨基酸，收率50 %到95%，反应式为： 其中，R为芳基或者烷基，&为氢（H)或者甲基（Me)，R2S叔丁基GBu)、苄基（Bn) 或9-芴甲基，R3为甲基（Me)、乙基（Et)、叔丁基CBu)、烯丙基（ally)或苄基。 所述含有0 -羟基的N-烷氧羰基氨基酸酯在有机溶剂中的浓度为0. 01~2mol/ L〇 所述的含有P-羟基的N-烷氧羰基氨基酸酯：磺酰氯：4_二甲氨基吡啶：有机碱 的物质的量之比为1 :1~4 :0? 05~0? 6 :1~20。 所述反应时间为5分钟到48小时。 所述的有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、1，8_二氮杂环i^一烯_7、二异丙 基乙基胺。 所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈。 所述后处理为：反应混合物反应结束以后，加入有机溶剂稀释，水洗三次，收集有 机相，然后用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发溶剂后，得粗产品，柱层析分 离。 后处理中，所述的有机溶剂推荐为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚；所述有机溶剂用量 为每毫摩尔N-烷氧羰基-0-烷氧氨基酸1至50毫升。 本专利技术的有益效果为：与现有的制备方法相比，本专利技术方法具有成本价廉、条件温和操作简便的特点。【具体实施方式】 下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不限于 此。 实施例1 (土)_N-叔丁氧羰基丝氨酸甲酯（219mg,lmmol)溶于二氯甲烧（5mL)中，向溶液 中依次加入对甲苯磺酰氯（380mg，2mmol)、4-二甲氨基吡啶（24mg，0.lmmol)，20°C下缓 慢滴入三乙胺（505mg，5mmol)，然后继续搅拌1个小时，薄层层析显示原料已经消失，加 入水（5ml)淬灭，减压浓缩，除去二氯甲烷，然后以乙酸乙酯萃取（30mL*3)，有机相经饱 和食盐水（30mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到粗产品。然后通过快速柱层析 方法纯化（淋洗剂为乙酸乙酯/石油醚=1:20)，常温减压浓缩，得到2-(N-叔丁氧羰 基）氨基丙烯酸甲酯（无色油状液体，85mg，收率76 % )。4匪1? (400MHz，CDC13)S7. 02(br s，1H)，6. 16 (s，1H)，5. 73 (d，J= 1. 2Hz，1H)，3. 83 (s，3H)，1. 49 (s，9H)。 文献中报道的该化合物为无色油状液体，4匪1? (300MHz，⑶Cl3)S7. 02(br s, 1H), 6. 16 (s, 1H), 5. 73 (d,J= 1. 5Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 1. 49 (s, 9H). 实施例2 (土)-N-叔丁氧羰基苏氨酸甲酯（92mg，0. 39mmol)溶于乙腈（2mL)中，向溶液中依 次加入对甲苯磺酰氯（149mg, 0. 78mmol)、4_二甲氨基P比啶（9mg, 0. 08mmol)，20°C下缓慢滴 入1，8-二氮杂环 -|碳-7-稀（300mg, 1. 95mmol)，然后继续搅拌5小时，薄层层析 跟踪反应，反应结束之后，加水（5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取（30mL*3)，有机相用饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗产品。然后用快速柱层析方法纯化（淋洗剂 为乙酸乙酯/石油醚=1:20)，常温减压浓缩之后得到（Z)-2-N-叔丁氧羰基氨基-2-丁烯 酸甲酯（无色油状液体，42mg，收率 50% )。iHNMRGOOMHz,CDC13)d6. 67 (本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α，β‑脱氢‑α‑氨基酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：由含有β‑羟基的N‑烷氧羰基氨基酸酯为起始原料，溶于有机溶剂中，并在磺酰氯和4‑二甲氨基吡啶的活化下，在有机碱作用下，10～30℃下搅拌反应，经过后处理，得到N‑烷氧羰基‑O‑烷基‑α,β‑不饱和氨基酸，收率50％到95％，反应式为：其中，R为芳基或者烷基，R1为氢(H)或者甲基(Me)，R2为叔丁基(tBu)、苄基(Bn)或9‑芴甲基，R3为甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(tBu)、烯丙基(ally)或苄基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨永青，陆征，
申请(专利权)人：江苏大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32