光学活性α-氨基酸的合成方法技术

本发明专利技术的课题在于提供以高收率且以高对映选择性制造光学活性α‑氨基酸的可工业化的制造方法，提供光学活性α,α‑二取代α‑氨基酸的简便制造方法，并且提供在上述光学活性α‑氨基酸和α,α‑二取代α‑氨基酸的制造方法中有用的中间体。本发明专利技术提供一种光学活性α‑氨基酸或其盐的制造方法，其特征在于，通过烷基化反应、羟醛缩合反应、迈克尔反应或曼尼希反应在下述式(1)所示的金属络合物的α‑氨基酸部分结构的α碳上引入取代基，然后，利用酸将金属络合物分解，由此使光学上纯净的α‑氨基酸对映异构体或其盐游离。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光学活性α-氨基酸的合成方法
本专利技术涉及使用具有轴手性的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物作为模板的光学活性α-氨基酸的合成方法。另外，本专利技术还涉及以用作中间体的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物的α-氨基酸缩合物作为配体的金属络合物。
技术介绍
光学上纯净的α-氨基酸是作为例如各种生理活性物质、设计药品时的结构单元的重要的化合物组。特别是近年来，大量报道了天然中不存在的具有侧链的α-氨基酸本身及掺入有该α-氨基酸的物质具有特异性的生理作用，期望开发出简便地得到光学上纯净的这些α-氨基酸的方法。另外，α-氨基酸的α位为季碳原子的α,α-二取代α-氨基酸具有使肽、蛋白质的高级结构稳定化的效果，并且使肽、蛋白质对水解酶的稳定性提高等，因此，其在药品开发中的重要性日益提高，近年来，其光学活性体的简便获取方法的开发也是首要的课题。作为非天然型的具有侧链的光学活性α-氨基酸的制造方法，传统地报道了利用手性甘氨酸烯醇等价物与各种亲电子剂的非对映选择性烷基化反应、加成反应的方法。例如，在非专利文献1中报道了使用手性双内酰亚胺醚作为手性甘氨酸等价物的方法。但是，该方法中，作为手性甘氨酸等价物的双内酰亚胺醚(bislactimether)的合成需要多个步骤，另外，从酰胺转换为亚胺酯(imidate)的操作困难且需要昂贵的试剂，并且需要将目标氨基酸衍生物与作为手性助剂使用的缬氨酸等氨基酸衍生物分离开来，因此难以应用于大量合成。另外，在非专利文献2中报道了使用咪唑啉酮作为手性甘氨酸等价物的方法。但是，该方法中，作为手性甘氨酸等价物的2-烷基-1,3-咪唑啉酮(2-alkyl-1,3-imidazolidinone)的合成需要多个步骤，而且所生成的咪唑啉酮衍生物是以异构体混合物的形式得到的，因此，需要利用层析等对异构体混合物进行分离。另外，需要昂贵的特戊醛，因此难以应用于大量合成。在非专利文献3中报道了使用5,6-二苯基吗啉-2-酮(5,6-diphenylmorpholin-2-one)作为手性甘氨酸等价物的方法，但该方法中，作为原料的手性1,2-二苯基-2-氨基乙醇(1,2-diphenyl-2-aminoethanol)也昂贵，并且作为手性甘氨酸等价物的5,6-二苯基吗啉-2-酮的合成需要多个步骤，而且在最后步骤中得到氨基酸时，作为手性辅基使用的1,2-二苯基-2-氨基乙醇通常通过还原反应被除去，因此其手性消失，无法回收该手性辅基。因此，该方法也存在成本大的问题，难以应用于大量合成。此外，在非专利文献4报道的方法中，利用使用脯氨酸作为手性源的手性Ni(II)络合物作为手性甘氨酸等价物，并报道了其迈克尔反应，进而还大量报道了该Ni(II)络合物在非对映选择性的烷基化反应、羟醛缩合反应和曼尼希反应中的应用，但脯氨酸的手性中心在立体化学上均不稳定，容易受到差向异构化，难以进行配体的回收和再利用。作为非天然型的具有侧链的光学活性α-氨基酸的制造方法，可以列举以上的4种方法作为使用手性甘氨酸烯醇等价物的显著示例，但每种方法在以千克规模进行工业化的方面均存在缺点，期望开发能够消除这些缺点的新方法。现有技术文献非专利文献非专利文献1：U.Schollkopfetal.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1981,20,798.非专利文献2：E.Juaristietal.,J.Org.Chem.,1995,60,6408.非专利文献3：R.M.Williamsetal.,Org.Synth.,2003,80,31非专利文献4：V.A.Soloshonoketal.,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,15296
技术实现思路
专利技术所要解决的问题鉴于上述情况，本专利技术的课题在于提供高收率且高对映选择性地制造各种具有侧链的光学活性α-氨基酸的、能够以千克规模进行工业化的制造方法。另外，本专利技术的课题还在于提供光学活性α,α-二取代α-氨基酸的简便制造方法。此外，本专利技术的课题还在于提供在上述光学活性α-氨基酸和光学活性α,α-二取代α-氨基酸的制造方法中有用的中间体。用于解决问题的方法即，本专利技术涉及以下内容。[1]一种光学活性α-氨基酸或其盐的制造方法，其特征在于，通过烷基化反应、羟醛缩合反应、迈克尔反应或曼尼希反应在下述式(1)所示的金属络合物的α-氨基酸部分结构的α碳上引入取代基，然后，利用酸分解使α-氨基酸或其盐游离，(式中，R1表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、卤素原子或硝基，R2表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，R3、R4各自独立地表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基或卤素原子，两个R3可以相同也可以不同，两个R4可以相同也可以不同，R3和R4可以与它们所键合的碳原子一同形成环，R5表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的羧基(-CO2R7)或卤素原子，两个R5可以相同也可以不同，R6表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基或卤素原子，两个R6可以相同也可以不同，两个R6可以与它们所键合的碳原子一同形成环，R7表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，R8表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳基烷基，*表示手性轴。M表示二价金属阳离子)。[2]如上述[1]所述的方法，其中，所述式(1)的金属络合物是R8为氢的下述式(1-1)的金属络合物，(式中，R1～R6、*和M与上述[1]的R1～R6、*和M含义相同)。[3]如上述[1]或[2]所述的方法，其中，所述式(1)的金属络合物是R1为氢、氯、甲基或硝基，在两组R3和R4中的任意一组中，R3和R4均与所键合的芳香环的碳原子一同进一步形成芳香环或脂环式结构，R5和R6均为氢，M为镍、铜、钯或铂阳离子的下述式(1b)的金属络合物，(式中，R2、R8和*与上述[1]的R2、R8和*含义相同)。[4]如上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，在所述α碳上引入取代基之后，在酸分解之前，进一步包括提高α碳的光学纯度的步骤。[5]如上述[4]所述的方法，其中，所述提高光学纯度的步骤为在碱性条件下加热的步骤。[6]如上述[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，所述光学活性α-氨基酸或其盐为非天然氨基酸或其盐。[7]一种二取代体的光学活性α-氨基酸或其盐的制造方法，其特征在于，通过烷基化反应、羟醛缩合反应、迈克尔反应或曼尼希反应在上述[2]所述的式(1-1)所示的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学活性α‑氨基酸或其盐的制造方法，其特征在于，通过烷基化反应、羟醛缩合反应、迈克尔反应或曼尼希反应在下述式(1)所示的金属络合物的α‑氨基酸部分结构的α碳上引入取代基，然后，利用酸分解使α‑氨基酸或其盐游离，式中，R1表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、卤素原子或硝基，R2表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，R3、R4各自独立地表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基或卤素原子，两个R3可以相同也可以不同，两个R4可以相同也可以不同，R3和R4可以与它们所键合的碳原子一同形成环，R5表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的羧基(‑CO2R7)或卤素原子，两个R5可以相同也可以不同，R6表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基或卤素原子，两个R6可以相同也可以不同，两个R6可以与它们所键合的碳原子一同形成环，R7表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，R8表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳基烷基，*表示手性轴，M表示二价金属阳离子。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.24 JP 2013-1101711.一种光学活性α-氨基酸的制造方法，其特征在于，通过烷基化反应、羟醛缩合反应、迈克尔反应或曼尼希反应在下述式(1)所示的金属络合物的α-氨基酸部分结构的α碳上引入(1)可以被芳基或杂芳基取代的碳原子数1～20的烷基、(2)碳原子数2～20的炔基、(3)碳原子数2～20的烯基、(4)碳原子数3～12的环烷基、(5)碳原子数6～20的芳基、或者(6)(i)呋喃基、(ii)噻吩基、(iii)唑基、(iv)异唑基、(v)噻唑基、(vi)异噻唑基、(vii)吡咯基、(viii)咪唑基、(ix)吡唑基、(x)吡啶基、(xi)嘧啶基、(xii)哌啶基、(xiii)酞嗪基、(xiv)三嗪基、(xv)吲哚基、(xvi)异吲哚基、(xvii)喹啉基、(xviii)异喹啉基、(xix)苯并呋喃基或(xx)二苯并呋喃基，然后，利用酸分解使α-氨基酸游离，式中，R1表示(1)氢、(2)碳原子数1～20的烷基、(3)卤素原子或(4)硝基，R2表示碳原子数6～20的芳基，R3和R4与它们所键合的碳原子一同形成苯环，R5表示氢，R6表示氢，R8表示(1)氢、(2)可以被(IV)烷氧基、(V)环烷基、(VI)芳基、(VII)杂芳基、(XI)卤素原子、(XII)羟基、(XIII)被(a)乙酰基、(b)苯甲酰基、(c)甲氧基甲基、(d)四氢吡喃基、(e)三甲基甲硅烷基、(f)叔丁基二甲基甲硅烷基或(g)碳酸酯基保护的羟基、(XIV)氨基、(XV)被(a)甲酰基、(b)乙酰基、(c)苯甲酰基、(d)苄氧基羰基、(e)邻苯二甲酰基、(f)氨基甲酰基或(g)脲基保护的氨基、(XVI)芳基氨基、(XVII)杂芳基氨基、(XIX)硝基、(XX)氰基、(XXI)羧基或(XXII)烷氧基羰基取代的碳原子数1～20的烷基、(3)可以被(V)环烷基、(VI)芳基、(VII)杂芳基、(IX)卤代烷基、(XI)卤素原子、(XII)羟基、(XIII)被(a)乙酰基、(b)苯甲酰基、(c)甲氧基甲基、(d)四氢吡喃基、(e)三甲基甲硅烷基、(f)叔丁基二甲基甲硅烷基或(g)碳酸酯基保护的羟基、(XIV)氨基、(XV)被(a)甲酰基、(b)乙酰基、(c)苯甲酰基、(d)苄氧基羰基、(e)邻苯二甲酰基、(f)氨基甲酰基或(g)脲基保护的氨基、(XVI)芳基氨基、(XVII)杂芳基氨基、(XIX)硝基、(XX)氰基、(XXI)羧基或(XXII)烷氧基羰基取代的碳原子数2～20的炔基、(4)可以被(V)环烷基、(VI)芳基、(VII)杂芳基、(VIII)芳烷基、(IX)卤代烷基、(XI)卤素原子、(XII)羟基、(XIII)被(a)乙酰基、(b)苯甲酰基、(c)甲氧基甲基、(d)四氢吡喃基、(e)三甲基甲硅烷基、(f)叔丁基二甲基甲硅烷基或(g)碳酸酯基保护的羟基、(XIV)氨基、(XV)被(a)甲酰基、(b)乙酰基、(c)苯甲酰基、(d)苄氧基羰基、(e)邻苯二甲酰基、(f)氨基甲酰基或(g)脲基保护的氨基、(XVI)芳基氨基、(XVII)杂芳基氨基、(XIX)硝基、(XX)氰基、(XXI)羧基或(XXII)烷氧基羰基取代的碳原子数2～20的烯基、(5)可以被(I)烷基、(II)炔基、(III)烯基、(IV)烷氧基、(V)环烷基、(VI)芳基、(VII)杂芳基、(IX)卤代烷基、(XI)卤素原子、(XII)羟基、(XIII)被(a)乙酰基、(b)苯甲酰基、(c)甲氧基甲基、(d)四氢吡喃基、(e)三甲基甲硅烷基、(f)叔丁基二甲基甲硅烷基或(g)碳酸酯基保护的羟基、(XIV)氨基、(XV)被(a)甲酰基、(b)乙酰基、(c)苯甲酰基、(d)苄氧基羰基、(e)邻苯二甲酰基、(f)氨基甲酰基或(g)脲基保护的氨基、(XVI)芳基氨基、(XVII)杂芳基氨基、(XIX)硝基、(XX)氰基、(XXI)羧基或(XXII)烷氧基羰基取代的碳原子数3～12的环烷基、(6)可以被(I)烷基、(II)炔基、(III)烯基、(IV)烷氧基、(V)环烷基、(VI)芳基、(VII)杂芳基、(VIII)芳烷基、(IX)卤代烷基、(XI)卤素原子、(XII)羟基、(XIII)被(a)乙酰基、(b)苯甲酰基、(c)甲氧基甲基、(d)四氢吡喃基、(e)三甲基甲硅烷基、(f)叔丁基二甲基甲硅烷基或(g)碳酸酯基保护的羟基、(XIV)氨基、(XV)被(a)甲酰基、(b)乙酰基、(c)苯甲酰基、(d)苄氧基羰基、(e)邻苯二甲酰基、(f)氨基甲酰基或(g)脲基保护的氨基、(XVI)芳基氨基、(XVII)杂芳基氨基、(XIX)硝基、(XX)氰基、(XXI)羧基或(XXII)烷氧基羰基取代的碳原子数6～20的芳基、或者(7)(i)呋喃基、(ii)噻吩基、(iii)唑基、(iv)异唑基、(v)噻唑基、(vi)异噻唑基、(vii)吡咯基、(viii)咪唑基、(ix)吡唑基、(x)吡啶基、(xi)嘧啶基、(xii)哌啶基、(xiii)酞嗪基、(xiv)三嗪基、(xv)吲哚基、(xvi)异吲哚基、(xvii)喹啉基、(xviii)异喹啉基、(xix)苯并呋喃基或(xx)二苯并呋喃基，*表示手性轴，M表示镍阳离子。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述式(1)的金属络合物是R8为氢的下述式(1-1)的金属络合物，式中，R1～R6、*和M与权利要求1的R1～R6、*和M含义相同。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述式(1)的金属络合物是R1为氢、氯、甲基或硝基，M为镍阳离子的下述式(1b)的金属络合物，式中，R2、R8和*与权利要求1的R2、R8和*含义相同。4.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，在所述α碳上引入取代基之后，在酸分解之前，进一步包括提高α碳的光学纯度的步骤。5.如权利要求4所述的方法，其中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：森胁浩树，川岛亚希，竹田陵祐，河村明惠，瓦迪姆·A·索洛绍诺科，
申请(专利权)人：浜理药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP