本发明专利技术涉及高胆固醇血症的领域。具体地，本发明专利技术提供组合物和方法以通过使用范围在350-2,000Da之间的3-8个氨基酸的合成配体和/或合成配体衍生物序列来改变蛋白PCSK9的构象，以调节低密度脂蛋白的循环水平。PCSK9的构象的改变影响PCSK9和内源低密度脂蛋白受体之间的相互作用，并可导致减少或增加水平的循环LDL-胆固醇。高LDL-胆固醇水平与增加的心脏疾病风险相关。低LDL-胆固醇水平可在其它病状例如肝功能障碍中是有问题的；因此，对于可升高LDL水平的配体也存在效用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】调节血清低密度脂蛋白（LDL)水平的前蛋白转化酶枯草杆 菌蛋白酶/Kexin9型（PCSK9)变构结合配体 专利
本专利技术涉及高胆固醇血症的领域。具体地，本专利技术提供组合物和方法以通过使 用合成配体和/或合成配体衍生物改变蛋白PCSK9的构象来调节低密度脂蛋白的循环水 平，所述合成配体和/或合成配体衍生物具有在350-2, OOODa之间的3-8个氨基酸的序 列。PCSK9的构象的改变影响PCSK9和内源低密度脂蛋白受体之间的相互作用，并可导致 减少或增加水平的循环LDL-胆固醇。高LDL-胆固醇水平与增加的心脏疾病风险相关。低 LDL-胆固醇水平可在其它病状例如肝功能障碍中是有问题的；因此，对于可升高LDL水平 的配体也存在效用。 背景 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)的血浆水平升高代表冠状动脉心脏疾病发生的最 大风险因素。LDL-C从血浆的清除主要由肝脏通过LDL受体（LDLR)的作用发生，所述LDL 受体是以高亲和力结合至LDL颗粒上的载脂蛋白BlOO (apoBlOO)并介导其胞吞吸收的细胞 表面糖蛋白。Goldstein等人，Annu. Rev. Cell Biol. 1:1-39(1985)。常染色体显性高胆固 醇血症（ADH)与发现于编码LDLR(家族性高胆固醇血症（FH))或ap 〇B100(家族性缺陷型 apoBlOO)的基因中的突变有关，所述突变降低血浆LDL清除率。分别地Hobbs等人，Annu. Rev. Genet. 24, 133-170 (1990);和 Innerarity 等人，J. Lipid Res. 31:1337-1349 (1990) 〇 低密度脂蛋白（LDL)受体（LDLR)介导VLDL、VLDL残粒和LDL的有效胞吞作用。 作为胞吞过程的一部分，LDLR释放脂蛋白到肝内体中。 调节LDL-胆固醇水平的一种方法会是鉴定结合至PCSK9的肽并根据需要改变 PCSK9和LDLR之间的相互作用动力学以使得通过LDLR胞吞作用的脂蛋白清除速率增加或 减少。 专利技术概述 本专利技术涉及高胆固醇血症的领域。具体地，本专利技术提供组合物和方法以通过使 用合成配体和/或合成配体衍生物改变蛋白PCSK9的构象来调节低密度脂蛋白的循环水 平，所述合成配体和/或合成配体衍生物具有在350-2, OOODa之间的3-8个氨基酸的序 列。PCSK9的构象的改变影响PCSK9和内源低密度脂蛋白受体之间的相互作用，并可导致 减少或增加水平的循环LDL-胆固醇。高LDL-胆固醇水平与增加的心脏疾病风险相关。低 LDL-胆固醇水平可在其它病状例如肝功能障碍中是有问题的；因此，对于可升高LDL水平 的配体也存在效用。 在一个实施方案中，本专利技术涉及一种方法，其包括：a)提供；i)PCSK9蛋白，其中所 述蛋白包含诱导变构调节的结合位点和低密度脂蛋白受体结合位点；ii)能够结合所述结 合位点的合成配体；iii)包含低密度脂蛋白受体和低密度脂蛋白的多个肝细胞；b)使所述 合成配体结合至所述结合位点，其中所述合成配体诱导所述蛋白的构象转变；和c)通过所 述构象转变调节所述低密度脂蛋白受体结合位点对于所述低密度脂蛋白受体的亲和力。在 一个实施方案中，结合位点包括 PCSK9 蛋白的 His417, Lys421，Pro446, Trp453, Gln454, Glu628, Gl y629, Asn652和Thr 653。在一个实施方案中，合成配体是变构抑制剂配体，其中所述调节减小 所述低密度脂蛋白受体结合位点对于所述低密度脂蛋白受体的亲和力，使得所述多个肝细 胞对所述低密度脂蛋白的内化增加。在一个实施方案中，合成配体是变构增强剂配体，所 述调节增加所述低密度脂蛋白受体结合位点对于所述低密度脂蛋白受体的亲和力，使得所 述多个肝细胞对所述低密度脂蛋白的内化减少。在一个实施方案中，所述蛋白的构象转变 选自诱导契合转变和生物力学转变。在一个实施方案中，合成配体是选自VYVRFW、VLELYW 和ISDLSY的合成肽。在一个实施方案中，变构抑制剂是选自SRX55, SRX56, SRX60, SRX61， SRX62, SRX63, SRX64, SRX65和SRX66的肽。在一个实施方案中，变构增强剂是选自SRX64， SRX67, SRX68, SRX69, SRX72和SRX73的肽。在一个实施方案中，合成肽包含约3-8个之 间的氨基酸。在一个实施方案中，合成肽是六个氨基酸。在一个实施方案中，合成肽小于 1300Da。在一个实施方案中，合成肽在约466-1067Da之间。在一个实施方案中，合成肽在 约 175-1，OOODa 之间。 在一个实施方案中，本专利技术涉及一种方法，其包括：a)提供；i)PCSK9蛋白，其中所 述蛋白包含诱导变构调节的结合位点和低密度脂蛋白受体结合位点；ii)能够结合所述结 合位点的合成配体；iii)包含低密度脂蛋白受体群的多个肝细胞；b)使所述合成配体结合 至所述结合位点，其中所述合成配体诱导所述蛋白的构象转变；c)通过所述构象转变调节 所述低密度脂蛋白受体的所述群。在一个实施方案中，结合位点包括PCSK9蛋白的His 417， Lys421，Pro446, Trp453, Gln454, Glu628, Gly629, Asn652和 Thr 653。在一个实施方案中，合成配体是变 构抑制剂配体，其中所述调节增加在所述多个肝细胞的细胞表面上可测量的所述低密度脂 蛋白受体的所述群。在一个实施方案中，合成配体是变构增强剂配体，其中所述调节减少在 所述多个肝细胞的细胞表面上可测量的所述低密度脂蛋白受体的所述群。在一个实施方案 中，所述蛋白的所述构象转变选自诱导契合转变和生物力学转变。在一个实施方案中，配体 是选自VYVRFW、VLELYW和ISDLSY的合成肽。在一个实施方案中，变构抑制剂肽选自SRX55， SRX56, SRX60, SRX61，SRX62, SRX63, SRX64, SRX65 和 SRX66。在一个实施方案中，变构增强 剂肽选自SRX64, SRX67, SRX68, SRX69, SRX72和SRX73。在一个实施方案中，合成肽包含约 3-8个之间的氨基酸。在一个实施方案中，合成肽是六个氨基酸。在一个实施方案中，合成 肽小于l，300Da。在一个实施方案中，合成肽在约466-1067Da之间。在一个实施方案中，合 成肽在约50-1，OOODa之间。 在一个实施方案中，本专利技术涉及下式的化合物： 其中：i)η是氨基酸残基的数量，其是在范围3-8中的整数；ii)组成氨基酸是独 立选择的天然或非天然氨基酸的单一对映体；iii)R2和R3独立地选自氢、低级烷基、支链 烷基、羟烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、酰基、取代或未取代的苯甲酰基、烷基或芳基磺 酰基（例如甲磺酰基或甲苯磺酰基）和氨基甲酰基（例如B0C) ;iV) Rl选自-OH和-NR4-R5 ; V) R4和R5独立地选自氢、低级烷基、芳基、环烷基、芳族杂环、吡啶、四唑、烷氧基、环烷氧 基；可选择地，R4和R5被连接作为杂环例如哌啶；吡咯烷；吗啉；哌嗪；经取代的杂环例如 4-甲基哌嗪；或稠杂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种方法，包括：a)提供；i)PCSK9蛋白，其中所述蛋白包含诱导变构调节的结合位点和低密度脂蛋白受体结合位点；ii)能够结合所述结合位点的合成配体；iii)包含低密度脂蛋白受体和低密度脂蛋白的多个肝细胞；b)使所述合成配体结合至所述结合位点，其中所述合成配体诱导所述蛋白的构象转变；和c)通过所述构象转变调节所述低密度脂蛋白受体结合位点对于所述低密度脂蛋白受体的亲和力。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·M·米勒曼，T·E·巴塔，K·D·蒙诺，J·W·波尼，M·T·雷斯，V·尼瓦莱恩，
申请(专利权)人：SRX心脏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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