一种式(III)所示的单N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：(1)以式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷为原料，在催化剂和二碳酸二叔丁酯存在下通入氢气进行氢化和Boc保护反应，得到式(II)所示的双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷；所述的催化剂选自下列之一：钯炭、二氧化铂、铂碳、氢氧化钯/碳；(2)在由甲醇和非质子性溶剂组成的混合溶液中加入乙酰氯，搅拌后加入双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷，室温下充分搅拌反应，所得反应混合物经后处理得到式(III)所示的N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐。本发明专利技术具有产物收率高、纯度好、提纯方便、直接得到易于使用的盐酸盐等优点，适合工业化放大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种单N-叔丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷盐酸盐的合成方法。 (二）
技术介绍
2, 6-双氮杂螺庚烷，拥有与DNA的双螺旋结构类似的环系，可作为模板小分 子来合成多种多样的化合物库，也可能在医药工业中为未来的先导化合物提供新的药效基 团。但是2, 6-双氮杂螺庚烷的合成难度极高，限制了以2, 6-双氮杂螺庚烷 为母核的药物研发。 关于2, 6-双氮杂螺庚烷的合成报道最早见于Govaert，F. J.发 表 的文献，当时2,6-双氮杂螺庚烷作为一个副产物首次 被发现。1946 年，Govaert，F. ;Beyaert，M.等人发表的文献专门提到了 2, 6-双氮杂螺庚烷的合成，但 文献仅合成到2, 6-双氮杂螺庚烷为止，并没有做单边氮原子保护的2, 6-双氮杂 螺庚烧。直到 2008 年，Burkhard, Johannes and Carreira, Erick M.等才第一次报道了单边保护的2, 6-双氮杂螺庚 烷的合成方法，该路线以3-溴季戊四醇为原料，通过七步反应得到单-叔丁氧羰基保护的 2, 6-双氮杂螺庚烷（并做成草酸盐提纯），合成路线如下所示： 上述合成路线步骤长，其中三步用到了柱层析，总收率低于10%，只适合实验室研 究，不能放大生产。 W02010108268A1公开了另一种合成单-叔丁氧羰基保护的2, 6-双氮杂螺 庚烷草酸盐的方法，其合成路线如下： 上述合成路线同样存在步骤多、收率低的缺点；且高压胺解反应和使用强腐蚀性 的三溴化磷对设备要求更高。这些因素都限制了其工业化。因此找出一条适合放大生产 2, 6-双氮杂螺庚烷的合成方法是当今科研工作者的研究方向。 目前已知的单-叔丁氧羰基保护的2, 6-双氮杂螺庚烷的合成方法在提纯 时都做成了草酸盐，而单-叔丁氧羰基保护的2, 6-双氮杂螺庚烷盐酸盐的合成并无 文献报道。（草酸盐在某些情况下要重新游离使用，而胺的盐酸盐在使用时可完美代替游离 态，有更广泛的应用，而且相较于游离态更利于储存。） (三）
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种单N-叔丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷盐酸盐 的合成方法，具有产物收率高、纯度好、提纯方便、直接得到易于使用的盐酸盐等优点，适合 工业化放大生产。 为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案： -种式（III)所示的单N-叔丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷盐酸盐的合成 方法，包括以下步骤： (1)以式（I)所示的2, 6-二苯甲基-2, 6-双氮杂螺庚烷为原料，在催化剂 和二碳酸二叔丁酯（(B〇c)20)存在下通入氢气进行氢化和Boc保护反应，得到式（II)所示 的双N-叔丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷；所述的催化剂选自下列之一：钯炭、二氧化 钼、钼碳、氢氧化钯/碳； (2)在由甲醇和非质子性溶剂组成的混合溶液中加入乙酰氯，搅拌后加入双N-叔 丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷，室温下充分搅拌反应，所得反应混合物经后处理得到 式（III)所示的N-叔丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷盐酸盐； 进一步，步骤（1)所述氢化和Boc保护反应在质子性溶剂中进行，所述的质子性溶 剂优选甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或任意几种的组合。 进一步，步骤（1)所述的催化剂优选钯碳催化剂或氢氧化钯/碳，最优选钯碳催化 剂。 进一步，步骤（1)中，所述2, 6-二苯甲基-2, 6-双氮杂螺庚烷与二碳酸二 叔丁酯的投料摩尔比为1 :2-2. 5,所述2, 6-二苯甲基-2, 6-双氮杂螺庚烷与催化剂 的投料质量比为1 :0.05-0. 2。 进一步，步骤（1)中，所述氢化和Boc保护反应在室温、氢气压力为0· 1-0. 3MPa下 进行，反应时间为4-16小时。 进一步，步骤（1)中，所述氢化和Boc保护反应完毕后，所得反应混合物过滤回收 催化剂，滤液浓缩得到固体，所得固体用石油醚打浆即可得到双N-叔丁氧羰基-2, 6-双氮 杂螺庚烷。 进一步，步骤（2)中，双N-叔丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷、乙酰氯、甲醇 的摩尔比为 1 :〇· 8-0. 9 :0· 8-0. 9。 进一步，步骤（2)中，所述的非质子性溶剂优选下列一种或几种的组合：乙醚、甲 基叔丁基醚、乙酸乙酯。 进一步，步骤（2)中，在由甲醇和非质子性溶剂组成的混合溶液中加入乙酰氯，搅 拌10-30min后加入双N-叔丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷，室温下搅拌反应1-3天。 进一步，步骤（2)中，所述的后处理为本领域常规处理步骤，具体可按照如下操 作：所得反应混合物经过滤、乙醚洗涤、干燥或者经浓缩、PE打浆得到式（III)所示的N-叔 丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷盐酸盐。 进一步，式（I)所示的2, 6-二苯甲基-2, 6-双氮杂螺庚烷采用如下方法制 备： 在乙腈中以及氮气保护下，季戊四醇和三氟甲磺酸酐（Tf20)在二异丙基乙胺 (DIPEA)的作用下反应生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯，然后不经分离再加入二苯甲胺和二 异丙基乙胺进行关环反应，得到式（I)所示的2, 6-二苯甲基-2, 6-双氮杂螺庚烷； 反应式如下所示： 更进一步，生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯的反应在-30°C~-10°C°C条件下进行， 反应时间在0. 5~2小时；所述关环反应在70°C~90°C条件下进行，反应时间在2~16小 时。 更进一步，季戊四醇、三氟甲磺酸酐、二异丙基乙胺、二苯甲胺的投料摩尔比为1 : 4 :8 :2,其中二异丙基乙胺为分两批加入，每批加入4当量。 更进一步，关环反应完毕，所得反应混合物经分离纯化即可得到目标产物，所述分 离纯化方法为：反应混合物浓缩掉乙腈，然后加入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和 食盐水洗，干燥，浓缩得粗品，粗品经过柱层析得到2, 6-二苯甲基-2, 6-双氮杂螺庚 烧。 与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于： 1)本专利技术通过由式（I)所示的2, 6-二苯甲基-2, 6-双氮杂螺庚烷合成式 (III)所示的N-叔丁氧羰基-2, 6-双氮杂螺庚烷盐酸盐的反应路线，直接得到了易 于使用的盐酸盐，提纯方便，所得产物收率高、纯度好。 2)本专利技术提供了由季戊四醇经三步反应合成式（III)所示的N-叔丁氧羰 基-2, 6-双氮杂螺庚烷盐酸盐的路线，使用的原料廉价易得，步骤短，工艺简单，对生 产设备要求不高，收率高，提纯方便，可直接得到易于使用的盐酸盐，适于进行大规模工业 化生产。 (四）【具体实施方式】 下面以具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步说明，但本专利技术的保护范围不局 限于下述实施例。 本专利技术实施例中使用的钯碳采购自浙江冶当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(III)所示的单N‑叔丁氧羰基‑2,6‑双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：(1)以式(I)所示的2,6‑二苯甲基‑2,6‑双氮杂螺[3,3]庚烷为原料，在催化剂和二碳酸二叔丁酯存在下通入氢气进行氢化和Boc保护反应，得到式(II)所示的双N‑叔丁氧羰基‑2,6‑双氮杂螺[3,3]庚烷；所述的催化剂选自下列之一：钯炭、二氧化铂、铂碳、氢氧化钯/碳；(2)在由甲醇和非质子性溶剂组成的混合溶液中加入乙酰氯，搅拌后加入双N‑叔丁氧羰基‑2,6‑双氮杂螺[3,3]庚烷，室温下充分搅拌反应，所得反应混合物经后处理得到式(III)所示的N‑叔丁氧羰基‑2,6‑双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐；
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杜峰，丰枫，许孝良，
申请(专利权)人：杭州沙力医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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