本发明专利技术为一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，提供了一种在高氯酸锂的作用下，手性苯乙胺对化合物对甲苯磺酰基氮杂双环的一种化合物进行反式开环反应得到反式-1,2-二氨消旋体。将反式-1,2-二氨消旋体化合物式所述化合物与酸反应生成反式-1,2-二氨消旋体化合物酸盐。通过分步重结晶法拆分分别得到高光学纯度的（R,R）-1,2-二氨(Xb)化合物和(S,S)-1,2-二氨化合物单体酸盐。将反式-1,2-二氨(Xb)化合物单体，在钯催化剂作用下，氢化脱掉苄基得到高光学纯度的反式-1,2-对甲苯磺酰基环戊二胺。用氨基保护剂保护高光学纯度的反式对甲苯磺酰基-1，2-环二胺(Xc)单体的氨基。然后再低温下用锂萘脱掉对甲苯磺酰基得到高光学纯度的反式叔丁氧羰基-1，2-环二胺(Xd)式化合物单体。本方法产率高，成本低，可工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法。
技术介绍
光学活性1,2-二胺是许多生物活性天然产物和药物制剂的重要组成部分,如生物素(vitamin H)、生物碱(slaframine)、蛋白质抑制剂(orbalanol)。另外，光学活性1,2-二胺的治疗特性在药物化学的不同区域得到科学工作者的不断关注和探索，如一些环己烷-1,2二胺衍生物是高选择性的(k-opioid agonists)阿片受体激动剂，奥沙利铂(Oxaliplatin)即(1R，2R)-环己烷-1,2二胺草酸铂作为抗癌药物顺铂(Cisplatin，CDDP)的改进药物。最近，报道了将反式-1,2二氨基环戊烷与氨乙基甘氨酸肽核酸(PNAs)的结合显著增加了与互补DNA序列的亲和力。对称的1,2-二胺配体的功能也在不对称催化和配位化学有广泛的应用，如以1,2-二胺为配体，有机锌化合物将醛酮还原成手性醇。现有获得光学活性1,2-二胺的方法，首先要经过多步合成1,2-二胺的消旋体，然后通过化学拆分或酶法拆分得到产品。化学拆分得到的对映体，旋光纯度不够高，多数情况需经多次重结晶，周期长；化学拆分的理论产率是50%，经过多次重结晶后的产率更小。酶法拆分因各种酶对氨基不敏感，酶的催化效率低，用量大，成本高昂。因此研制一种便捷合成光学活性1,2-二胺的方法就具有重大的科学和经济意义。文献Tetrahedron:Asymmetry2003，14，127-137报道的合成路线（Scheme2）中以环戊烯为起始原料，在高锰酸钾甲醇中与剧毒药品叠氮化钠反应生成四个手性非对映体，过柱纯化分别各得到顺式的和反式的两个对映体，还原得到反式1，2-环戊二胺消旋体，经（+）-酒石酸拆分和反复重结晶得到（R,R）-1，2-环戊二胺。同样的，在文献J.Org.Chem.,2006，71，8655-8657报道的合成路线（Scheme1）中，产品的合成是从6-对甲苯磺酰-6-氮杂双环[3.1.0]己烷开始，用剧毒药品叠氮化钠和TMSN3开环得到2-叠氮-N-对甲苯磺酰环戊胺，经过三苯基磷还原和Boc保护得到叔丁基-2-（对甲苯磺酰氨基）环戊烷氨基甲酸酯，再低温下用锂萘脱掉对甲苯磺酰基。经过（R）-（-）-樟脑磺酸拆分和反复重结晶得到（R,R）-1,2-环戊二胺或经过（S）-（+）-樟脑磺酸拆分和反复重结晶得到(S,S)-1,2-环戊二胺。以上均存在实验操作危险，产品收率低，不宜工业化的缺点。文献Tetrahedron:Asymmetry2008，19，751-755报道的合成路线（Scheme1）和（Scheme3）中，用二烯丙基胺将环氧环戊烷转化为反式的2-（二烯丙基氨基）环戊醇，将转化为羟基转化为甲磺酰基，再与氨水反应生成构型不变的反式2-（二烯丙基氨基）环戊胺，酶法拆分在0.8当量的CAL-B酶催化下选择性乙酰化（R，R）2-（二烯丙基氨基）环戊胺构型，将母液中的（S，S）2-（二烯丙基氨基）环戊胺Boc保护，经过过柱分离分别得到两个对映体。最后在经过多步反应得到（R,R）-1，2-环戊二胺和（S,S）-1，2-环戊二胺盐酸盐。存在酶的催化效率低，成本太高，不宜工业化的缺点。世界专利WO2010007202A1报道的合成路线（Esquema1）和（Esquema4）中，用二烯丙基胺将环氧环戊烷转化为反式的2-（二烯丙基氨基）环戊醇，将羟基转化为甲磺酰基，再与氨水反应生成构型不变的反式2-（二烯丙基氨基）环戊胺，然后Boc保护，在四三苯基磷钯和巴比妥酸的作用下脱烯丙基得到反式叔丁基-2-氨基环戊氨基甲酸酯。酶法拆分在0.5当量的CAL-B酶催化下选择性乙酰化（R，R）2-（二烯丙基氨基）环戊胺构型，母液中为（S，S）2-（二烯丙基氨基）环戊胺。酶的催化效率低，用量大，成本太高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述的技术问题，提供一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，解决了现有技术中产品收率低，成本太高，不宜工业化的技术问题。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，所述化学反应简式如下：X=-CH2-，对应制备化合物1a，1b，1c，1d；X=-(CH2)2-，对应制备化合物2a，2b，2c，2d；X=-(CH2)3-，对应制备化合物3a，3b，3c，3d；X=-(CH2)4-，对应制备化合物4a，4b，4c，4d；所述制备方法包括如下步骤：步骤一、在氩气保护下，将高氯酸锂及化合物对甲苯磺酰基氮杂双环(Xa)加入至干燥的带有冷凝回流管和恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入无水乙腈搅拌，反应液冷却至零度，用恒压滴液漏斗将手性苯乙胺加入到反应液中，去冰浴，加热90-100℃，反应8（请确认是8小时还是18小时）小时，TLC和高效液相检测反应完毕，加入1N稀盐酸萃取分液，旋干溶剂后得到反应得到反式-1,2-二氨消旋体化合物(Xb)；步骤二、将反式-1,2-二氨消旋体化合物(Xb)与酸反应生成反式-1,2-二氨消旋体如(Xb)式所述化合物酸盐；步骤三、通过分步重结晶法，拆分分别得到高光学纯度的（R,R）-1,2-二氨化合物(（R,R）-Xb)和(S,S)-1,2-二氨化合物(（S,S）-Xb)单体酸盐；步骤四、将反式-1,2-二氨化合物单体(Xb)和钯碳催化剂加入到干燥的带有冷凝回流管单口瓶中，加入甲醇及甲酸铵搅拌，氢化脱掉苄基得到高光学纯度的反式-1,2-对甲苯磺酰基环戊二胺；步骤五、用氨基保护基保护高光学纯度的反式对甲苯磺酰基-1，2-环二胺(Xc)单体的氨基；步骤六、在低温下用锂、萘脱掉对甲苯磺酰基得到高光学纯度的反式叔丁氧羰基-1，2-环二胺(Xd)式化合物单体。优选地，所述步骤一中手性苯乙胺的用量是对甲苯磺酰基氮杂双环(Xa)化合物用量的1.0倍，高氯酸锂的用量是甲苯磺酰基氮杂双环(Xa)化合物用量1.0-2.0倍。优选地，所述步骤一中手性苯乙胺为S-(α)-3-甲氧基苯乙胺、R-(α)-3-甲氧基苯乙胺、S-(α)-苯乙胺、R-(α)-苯乙胺，S-(α)-萘乙胺，R-(α)-萘乙胺中任意一种。优选地，所述步骤二中的酸为硫酸、盐酸、草酸、三氟乙酸中的一种。优选地，所述步骤五中氨基保护基团为对甲苯磺酰基(Ts-)、叔丁氧羰基(Boc-)、苯甲氧羰基(Cbz-)、苄本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备高光学纯度的反式1,2‑环二胺的方法，其特征在于：所述化学反应简式如下：X=‑CH2‑，对应制备化合物1a，1b，1c，1d；X=‑(CH2)2‑，对应制备化合物2a，2b，2c，2d；X=‑(CH2)3‑，对应制备化合物3a，3b，3c，3d；X=‑(CH2)4‑，对应制备化合物4a，4b，4c，4d；所述制备方法包括如下步骤：步骤一、在氩气保护下，将高氯酸锂及化合物对甲苯磺酰基氮杂双环(Xa)加入至干燥的带有冷凝回流管和恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入无水乙腈搅拌，反应液冷却至零度，用恒压滴液漏斗将手性苯乙胺加入到反应液中，去冰浴，加热90‑100℃，反应8小时，TLC和高效液相检测反应完毕，加入1N稀盐酸萃取分液，旋干溶剂后得到反应得到反式‑1,2‑二氨消旋体化合物(Xb)；步骤二、将反式‑1,2‑二氨消旋体化合物(Xb)与酸反应生成反式‑1,2‑二氨消旋体如(Xb)式所述化合物酸盐；步骤三、通过分步重结晶法，拆分分别得到高光学纯度的（R,R）‑1,2‑二氨化合物(（R,R）‑Xb)和(S,S)‑1,2‑二氨化合物(（S,S）‑Xb)单体酸盐；步骤四、将反式‑1,2‑二氨化合物单体(Xb)和钯碳催化剂加入到干燥的带有冷凝回流管单口瓶中，加入甲醇及甲酸铵搅拌，氢化脱掉苄基得到高光学纯度的反式‑1,2‑对甲苯磺酰基环戊二胺；步骤五、用氨基保护基保护高光学纯度的反式对甲苯磺酰基‑1，2‑环二胺(Xc)单体的氨基；步骤六、在低温下用锂、萘脱掉对甲苯磺酰基得到高光学纯度的反式叔丁氧羰基‑1，2‑环二胺(Xd)式化合物单体。...
【技术特征摘要】
1.一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，其特征在于：
所述化学反应简式如下：
X=-CH2-，对应制备化合物1a，1b，1c，1d；
X=-(CH2)2-，对应制备化合物2a，2b，2c，2d；
X=-(CH2)3-，对应制备化合物3a，3b，3c，3d；
X=-(CH2)4-，对应制备化合物4a，4b，4c，4d；
所述制备方法包括如下步骤：
步骤一、在氩气保护下，将高氯酸锂及化合物对甲苯磺酰基氮杂
双环(Xa)加入至干燥的带有冷凝回流管和恒压滴液漏斗的三口瓶中，
加入无水乙腈搅拌，反应液冷却至零度，用恒压滴液漏斗将手性苯乙
胺加入到反应液中，去冰浴，加热90-100℃，反应8小时，TLC和
高效液相检测反应完毕，加入1N稀盐酸萃取分液，旋干溶剂后得到
反应得到反式-1,2-二氨消旋体化合物(Xb)；
步骤二、将反式-1,2-二氨消旋体化合物(Xb)与酸反应生成反式
-1,2-二氨消旋体如(Xb)式所述化合物酸盐；
步骤三、通过分步重结晶法，拆分分别得到高光学纯度的（R,R）
-1,2-二氨化合物(（R,R）-Xb)和(S,S)-1,2-二氨化合物(（S,S）-Xb)
单体酸盐；
步骤四、将反式-1,2-二氨化合物单体(Xb)和钯碳催化剂加入到干
燥的带有冷凝回流管单口瓶中，加入甲醇及甲酸铵搅拌，氢化脱掉苄
基得到高光学纯度的反式-1,2-对甲苯磺酰基环戊二胺；
步骤五、用氨基保护基保护高光学纯度的反式对甲苯磺酰基-1，
2-环二胺(Xc)单体的氨基；
步骤...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩国霞，金永生，姚亦明，
申请(专利权)人：苏州国镝医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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