艾代拉利司中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及式涉及一种艾代拉利司中间体的制备方法，即制备(S)‑(1‑(5‑氟‑4‑羰基‑3‑苯基‑3,4‑二氢喹唑啉‑2‑基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的新方法，该方法反应步骤简单、收率高、光学纯度高，并且可以量产。

【技术实现步骤摘要】
艾代拉利司中间体的制备方法1、
本专利技术涉及一种艾代拉利司的中间体的制备方法，即(S)-(1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯一种新的制备方法。2、
技术介绍
艾代拉利司其化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，是由GileadSciences(吉利德科学公司)研发的高选择性口服PI3Kδ抑制剂，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤。慢性淋巴细胞白血(CLL)病作为一种进展较为缓慢的癌症，过多成熟白细胞的堆积可能会引发包括严重感染在内的致命性并发症。目前，该疾病的一线疗法为利妥昔单抗联合一个或多个化疗药物的方案。绝大多数患者初始化学免疫治疗后会复发，约20％的患者为难治性。Idelalisib对CLL的疗效非常好，提前看到统计学显著功效，有望成为新的不包含化疗方案的慢性血癌疗法，这种治疗方法不仅简单有效，而且由于其为口服治疗，因此可改善患者的总体生活质量。作为高选择性的PI3K抑制剂，艾代拉利司的安全性较其他其它PI3K抑制剂好。目前的现有技术中，如WO2005/113554中就介绍了关于艾代拉利司的制备方法，WO2015095601A1中介绍了艾代拉利司及其中间体的制备方法，但是制备方法繁琐，收率低，并且光学纯度低。3、
技术实现思路
本专利技术的目的是提供艾代拉利司的中间体，即(S)-(1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯一种新的制备方法，具体技术方案如下：1.一种艾代拉利司中间体的制备方法，即制备(S)-(1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)N-Boc-L-2-氨基丁酸(1)和氯甲酸异丙酯(2)加入碱后在溶剂中进行亲核取代反应，生成(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(异丙基)碳酸)酸酐(3)；(b)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(异丙基)碳酸)酸酐(3)和2-氨基-6-氟苯甲酸(4)进行缩合反应，生成(S)-(1-(5-氟-4-羰基-4H-苯基[d][1,3]噁嗪-2-基)丙基)羧酸叔丁酯(5)；(c)(S)-(1-(5-氟-4-羰基-4H-苯基[d][1,3]噁嗪-2-基)丙基)羧酸叔丁酯(5)和苯胺(6)进行亲核取代反应，重结晶生成(S)-(1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。反应中所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、DMSO、或乙二醇二甲醚，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述步骤a中N-Boc-L-2-氨基丁酸和氯甲酸异丙酯摩尔比为1:1～1:3，优选为1:1～1:1.5，最优为1:1。所述步骤a中反应温度为0～45℃，优选为19～25℃，最优为0～10℃；反应时间为0.5～4h，优选为1～3小时，最优为1小时。所述步骤a中的碱为N-甲基吗菲林、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠，优选为N-甲基吗菲林。所述步骤c中反应温度为0～80℃，优选为40～55℃，最优为50℃；反应时间为10-24小时。所述步骤c重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇，优选为异丙醇。本专利技术具有以下优点：1)本专利技术反应条件温和，易于操作和控制；2)本专利技术的反应步骤的收率高，可达92％；3)本专利技术反应所用溶剂味道小，易于环保；4)本专利技术后处理简单易行，采用有机溶剂萃取，可以回收利用减少环境污染；5)本专利技术的反应所得产品光学纯度高，不易发生消旋，EE值在99％以上；6)本专利技术生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。4、具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。实施例1(S)-(1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备将N,N-二甲基甲酰胺(720ml)加入反应瓶中，加入N-Boc-L-2-氨基丁酸(A，203g，1mol)，搅拌冷却至0-10℃；该温度下，逐滴加入N-甲基吗菲林(151g，1.5mol)；然后滴入氯甲酸异丙酯(122.5g，1mol)，滴加完成后搅拌1h；最后滴入2-氨基-6-氟苯甲酸(155g，1mol)的N,N-二甲基甲酰胺(120ml)混合溶液，搅拌5h，加入苯胺(139.5g，1.5mol)，升温至50℃，反应14h,反应完成后，加入水(5000ml)，析出粗品，用异丙醇重结晶，得类白色固体(S)-(1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯365.2g(92％)，EE值：99.7％。1HNMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：7.83(td,J＝8.2,5.7Hz,1H),7.64-7.48(m,5H),7.39(broadd,J＝7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.62-1.46(m,1H),1.33(s,9H),0.63(t,J＝7.3Hz,3H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾代拉利司中间体的制备方法，即制备(S)‑(1‑(5‑氟‑4‑羰基‑3‑苯基‑3,4‑二氢喹唑啉‑2‑基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种艾代拉利司中间体的制备方法，即制备(S)-(1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)N-Boc-L-2-氨基丁酸(1)和氯甲酸异丙酯(2)加入碱后在溶剂中进行亲核取代反应，生成(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(异丙基)碳酸)酸酐(3)；(b)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(异丙基)碳酸)酸酐(3)和2-氨基-6-氟苯甲酸(4)进行缩合反应，生成(S)-(1-(5-氟-4-羰基-4H-苯基[d][1,3]噁嗪-2-基)丙基)羧酸叔丁酯(5)；(c)(S)-(1-(5-氟-4-羰基-4H-苯基[d][1,3]噁嗪-2-基)丙基)羧酸叔丁酯(5)和苯胺(6)进行亲核取代反应，重结晶生成(S)-(1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用的溶剂为N,N-二甲基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：董岩岩，
申请(专利权)人：山东轩德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37