用于合成1‑(2‑((2,4‑二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的方法技术

本发明专利技术提供式(III)和(IVa)的新的中间体或化合物及其盐，及其在用于生产处于研发中的用于治疗抑郁症和焦虑的实验药物1‑(2‑((2，4‑二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪(沃替西汀)的新合成方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）脈嗪的 新方法 专利
本专利技术涉及用于合成处于研发中的用于治疗抑郁症和焦虑的实验药物1-(2-((2， 4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪（沃替西汀）的新的和有利的方法。 专利技术背景 沃替西汀在W02003/029232A1中被公开为实施例le并且被描述为按照与实施例1 类似的方式制备。用于制备实施例1的方法包括在聚苯乙烯支持物上制备1-(2-((2-(三 氟甲基）苯基）硫代）苯基）哌嗪，然后使用可见光照射解配合，并且通过制备型LC-MS和 离子交换色谱法纯化。将沃替西汀的制备总收率描述为17%。 用于制备沃替西汀的几种可选的钯催化方法描述在W02007/144005A1的实施例 17-25中。这些方法描述由2,4-二甲硫代苯酚和2-溴碘苯（或1，2-二溴苯）原料通过 1- (2-溴-苯基硫烷基）-2,4-二甲基-苯中间体制备沃替西汀。这些方法各自包括使用钯 催化剂和膦配体。沃替西汀的制备还由Bang-Andersen等人描述在J.Med.Chem. (2011)，第54卷， 3206-3221中。此处，在第一步中，4-(2-溴苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体由Boc-哌嗪 和2-溴碘苯在钯催化的偶合反应中制备。然后再在钯催化剂和膦配体的存在下使4- (2-溴 苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯与2,4_二甲硫代苯酚反应，得到Boc-保护的沃替西汀。在最 终的步骤中，使用盐酸使沃替西汀脱保护，得到盐酸沃替西汀。 上述方法各自存在缺陷。W02003/029232中所述的方法收率低且不适合于大规模 生产沃替西汀，而W0 2007/144005A1和Bang-Andersen等人中所述的方法需要使用昂贵 的原料、钯催化剂和膦配体。此外，钯的毒性众所周知，Liu等人ToxicityofPalladium， ToxicologyLetters，4 (1979) 469-473和有关金属催化剂残留的说明的欧洲药学管理指南 (EuropeanMedicinesAgency'sGuidelineontheSpecificationforResiduesof MetalCatalysts)设定了对于每日暴露于来源于药物物质内钯残留的钯所允许的明确限 制，WWW,ema.europa.eu〇因此，可以期望在沃替西汀的合成中避免使用钯催化剂和随后从 最终药物产品中除去钯残留所需的纯化步骤。专利技术概沐 本专利技术提供新的中间体化合物及其盐及其在用于生产沃替西汀的新合成方法中 的用途。这种新方法在既不使用钯催化剂和膦配体、又不使用昂贵的原料的情况下提供高 收率的沃替西汀。此外，提供结晶形式的新的中间体化合物，其能够使得沃替西汀终产物的 加工性、制备和纯度改善。专利技术详沐 本专利技术的实施方案和实施例如下所述。 实施方案1 :式（IV)的化合物或其盐 在制备式（V)的化合物或其盐中的用途， 实施方案2 :式（IVa)的化合物或其可选的盐， 实施方案3 :用于制备式（IV)的化合物或其盐的方法， 该方法包括还原式（III)的化合物或其盐， 实施方案4 :根据实施方案3的方法，其中所述还原剂是二氧化硫脲或连二亚硫酸 钠。 实施方案5 :根据实施方案3或实施方案4的方法，其中所述反应在质子或非质子 溶剂的存在下进行。 实施方案6 :根据实施方案5的方法，其中所述溶剂是选自C「C60的质子溶剂。 实施方案7 :根据实施方案6的方法，其中所述质子溶剂是甲醇。 实施方案8 :根据实施方案5的方法，其中所述溶剂是选自DMS0和DMF的非质子 溶剂。 实施方案9 :根据实施方案3-8任一项的方法，其中所述反应在25_150°C的温度下 进行。 实施方案10 :根据实施方案3-8任一项的方法，其中所述反应在55_65°C的温度下 进行。 实施方案11 :根据实施方案3的方法，其中所述还原剂是铁或锌。 实施方案12 :根据实施方案11的方法，其中所述还原在适合的溶剂的存在下进 行。 实施方案13 :根据实施方案12的方法，其中所述溶剂是CfC6醇。 实施方案14 :根据实施方案11-13任一项的方法，其中所述反应在酸的存在下进 行。 实施方案15 :根据实施方案14的方法，其中所述酸是乙酸、磷酸或盐酸。 实施方案16 :根据实施方案11-15任一项的方法，其中所述反应在0-100°C的温度 下进行。 实施方案17 :根据实施方案11-15任一项的方法，其中所述反应在20_30°C的温度 下进行。 实施方案18 :根据实施方案3-17任一项的方法，该方法包含使式（IV)的化合物 或其盐与哌嗪环形成剂反应的另外的步骤，得到式（V)的化合物或其盐， 实施方案19 :根据实施方案18的方法，其中所述哌嗪环形成剂选自双（2-氯乙 基）胺或其盐、二乙醇胺和吗啉。 实施方案20 :根据实施方案19的方法，其中所述哌嗪环形成剂是双（2-氯乙基） 胺盐酸盐。 实施方案21 :根据实施方案20的方法，其中所述反应在甲基二甘醇中在25_200°C 的温度下进行。 实施方案22 :根据实施方案20的方法，其中所述反应在120-140°C的温度下进行。 实施方案23 :根据实施方案18-22任一项的方法，该方法包含将式（V)的化合物 或其盐转化成其氢溴酸盐的另外的步骤。 实施方案24 :式（III)的化合物或其盐， 在制备式（V)的化合物或其盐中的用途， 实施方案25 :式（III)的化合物或其盐， 实施方案26 :根据实施方案25的化合物，其为结晶形式。 实施方案27 :用于制备式（III)的化合物或其盐的方法， 该方法包含使式（I)的化合物或其盐， 其中LG表示适合的离去基， 与式（II)的化合物或其盐在适合的碱的存在下反应， 其中R1表示氢或一价金属离子。 实施方案28 :根据实施方案27的方法，其中LG选自？、(：1、8厂(^和0^。 实施方案29 :根据实施方案27的方法，其中LG选自F和C1。 实施方案30 :根据实施方案27-29任一项的方法，其中R1表示氢。 实施方案31 :根据实施方案27-30任一项的方法，其中所述碱是Na2C03SK2C03。 实施方案32 :根据实施方案27-31任一项的方法，其中所述反应在质子或非质子 溶剂的存在下进行。 实施方案33 :根据实施方案32的方法，其中所述溶剂是选自Q-Cjf的质子溶剂。 实施方案34 :根据实施方案33的方法，其中所述质子溶剂是甲醇。 实施方案35 :根据实施方案32的方法，其中所述溶剂是非质子溶剂，其为DMS0或 DMF〇 实施方案36 :根据实施方案27-35任一项的方法，其中所述反应在-30-100°C的温 度下进行。 实施方案37 :根据实施方案27-35任一项的方法，其中所述反应在20-30°C的温度 下进行。 实施方案38 :用于制备式（IV)的化合物或其盐的方法， 该方法包含下列步骤： ⑴使式⑴的化合物或其盐， 其中LG表示适合的离去基， 与式（II)的化合物或其盐在适合的碱的存在下反应， 其中R1表示氢或一价金属离子， 得到式（III)的化合物或其盐， (ii)还原式（III)的化合物或其盐，得到式（IV)的化合物或其盐。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(IV)的化合物或其盐在制备式(V)的化合物或其盐中的用途，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·祖潘契奇，
申请(专利权)人：斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：斯洛文尼亚;SI