雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术属于制药工业领域，并且涉及包含雄激素受体拮抗剂例如恩扎鲁胺或ARN

【技术实现步骤摘要】
雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物
[0001]本申请是中国专利申请201580015541.4的分案申请，原申请的申请日是2015年2月4日，名称是“雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物”。
专利

[0002]本专利技术属于制药工业领域，并且涉及雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物及其制备方法。这类固体药物组合物用于治疗前列腺癌。
[0003]
技术介绍
的描述
[0004]恩扎鲁胺(Enzalutamide)(化学名：4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5
--
二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺)和ARN-509(化学名：4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺)是指示用于治疗具有转移性去势治疗失败的前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer)的男性患者的雄激素受体拮抗剂。如下所示的这些API的结构紧密相关：
[0005][0006]恩扎鲁胺制剂的一般公开内容权存在于WO2006/124118A1中，该文献在实施例56(恩扎鲁胺，随后称作RD162
′
)中公开其制备，并且一般性地描述了药物组合物和剂量。
[0007]ARN-509制剂的公开内容再次以一般性的方式存在于WO2007/126765A1中，在该文献的第[0055]段中公开了其制备(ARN-509随后称作A52)。一般性地描述了药物组合物和剂量，包括包含DMSO的液体混悬液形式的示例性口服测试制剂。由于高DMSO含量和不稳定的混悬液，所以这类测试制剂不适合于药物用途。
[0008]WO 2013/184681A1涉及ARN-509的晶型，并且公开了包含纯结晶API的胶囊(43页)。
[0009]恩扎鲁胺和ARN-509是难溶性的；具体地，它们难溶于无水乙醇，且实际上不溶于pH 1-11的水。它们溶于丙酮和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。此外，它们是非吸湿性的结晶国体，其在生理学pH范围内保持不电离。它们属于使用生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System)的2类药物。然而，药物的溶解度差代表了溶出瓶颈，由此关键性地影响药物的生物利用度。
[0010]由于上述溶出度和生物利用度方面的限制，所以目前销售的恩扎鲁胺制剂包含40mg恩扎鲁胺，为在软胶囊内辛酰己酰聚氧甘油酯类(eapryloeaproyl polyoxylglycerides)抗氧化剂丁羟茴醚(BHA)和丁羟甲苯(BHT)混合物中
的溶液。其它的非活性成分是明胶、山梨醇脱水山梨糖醇溶液、甘油、纯水、二氧化钛和黑色氧化铁。由于所有这些非活性成分存在，所以软胶囊极大(重量1460mg，体积约1.3cm3)。
[0011]这类制剂的溶出步骤在体内是完全通过旁路进行的，因为在施用时，恩扎鲁胺已经以溶于辛酰己酰聚氧甘油酯类均方式进入胃肠道。
[0012]推荐剂量是每日给予160mg，1次，这代表了4粒胶囊，其各自包含40mg恩扎鲁胺。患者应当吞咽整个胶囊，不应当在吞咽前咀嚼、溶解或打开，因为如果打开胶囊且液体流出，则恩扎鲁胺自身对于接触该胶囊的患者或其他人而言代表风险。
[0013]Xtandi的患者的依从性由此因众多原因而成为问题。患者必须吞咽多粒相当大尺寸的胶囊，且确保对胶囊无损害，且由此的结果是在它们到达胃肠道之前发生渗漏。这特别地代表了对于患有该疾病和疗法自身存在副作用的患者(主要是中老年患者)是困难的。
[0014]另一种患者的安全性担忧归因于在目前销售的恩扎鲁胺制剂中表面活性物质的极高含量。摄取每日一次推荐剂量(160mg)导致消化约3600mg辛酰己酰聚氧甘油酯类这超过FDA的Inactive Ingredient Guide的(IIG；2013年10月的情况)70mg/天的每日极限的50倍。此外，Xtandi包含两种抗氧化剂丁羟茴醚(BHA)和丁羟甲苯(BHT)。BHA在一次推荐每日剂量中的量约为3.7mg且明显超过1mg/天的IIG每日极限。BHT在推荐每日剂量中的量约为0.22mg且与软胶囊的0.2mg/天的IIG每日极限相差无几。所有这些成分均占疗法期间患者的巨大生物负荷量，从而累加到疾病和恩扎鲁胺自身副作用的负担中。
[0015]ARN-509是与恩扎鲁胺极为类似的分子。尽管物理特性、例如溶解性与恩扎鲁胺类似，但是首次临床试验启示该分子在相似的每日剂量下有效性高于恩扎鲁胺。
[0016]因此，对提供恩扎鲁胺和ARN-509和极为相关的雄激素受体拮抗剂的组合物或制剂存在需求，且由此它是本专利技术的一个目的，该组合物或制剂具有改善的药物属性，包括相对快速的溶出度。应当作为改善的和优选的药物属性实现的另外期望的目的包括如下单独的属性且优选如下的组合属性：
[0017]-除主要得到的快速溶出以外，还确保高生物利用度，更优选进一步在生物相关介质例如人工胃液或人工肠液中获得相对低水平或缓慢的沉淀速率；
[0018]-提供在重量和物理体积方面小的剂型，以易于患者吞咽且接触少量每日推荐剂量单元，优选单一剂量单元，以便提高患者的依从性；
[0019]-对接触剂型的患者或其他人提供保护，以抵抗破碎或其它物理性接触活性成分、例如完整的固体制剂、例如具有固体含量的片剂(优选薄膜包衣片)或胶囊；
[0020]-包含少量表面活性物质、抗氧化剂和其它显著提高进行药物疗法的患者的生物负荷量的成分；
[0021]-化学上稳定。
[0022]另一个目的在于提供方法，作为该方法，可以通过使用常规的制药技术，以相对低的成本有效地制备这类雄激素受体拮抗剂组合物或制剂，例如，可以单纯地使用混合、制粒、压片、制丸、包囊、包衣等加工。
[0023]这些目的和优选的目的从如下本专利技术的描述中显而易见，它们能够通过独立权利要求的主题实现。本专利技术的优选实施方案的一些由从属权利要求的主题定义。
[0024]专利技术概述
[0025]本专利技术在如下举出的条目中提供了各个方面、主题和优选实施方案，其单独或以组合方式代表了对于解决本专利技术的目的和其它目的做出的贡献：
[0026](1)固体药物组合物，包含：
[0027](a)式I的化合物
[0028][0029]其中X是C或N，且Y1和Y2分别表示CH3，或Y1和Y2互连成环丁烷环，
[0030](b)载体，和
[0031](c)表面活性剂
[0032]其中式1的化合物主要是无定形的。
[0033](2)根据条目(1)的固体药物组合物，其中表面活性剂的量限于表面活性剂与式1的化合物的重量比不高于10∶1，优选不高于5∶1，更优选不高于2∶1。
[0034](3)根据条目(1)或(2)的固体药物组合物，其中表面活性剂与式1的化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.固体药物组合物，包含：(a)式I的化合物其中X是C或N，且Y1和Y2分别表示CH3，或Y1和Y2互连成环丁烷环，(b)载体，和(c)表面活性剂其中式1的化合物主要是无定形的。2.根据上述权项中任一项的固体药物组合物，其中式1的化合物是表示为下式的恩扎鲁胺，因此，其中X＝C且Y1＝Y2＝CH3：3.根据上述权项中任一项的固体药物组合物，其中式1的化合物是表示为下式的ARN-509，因此，其中X＝N，且Y1和Y2互连成环丁烷环：4.根据上述权利要求任一项的固体药物组合物，其中表面活性剂的量限于表面活性剂与式1的化合物的重量比不高于10∶1，优选不高于5∶1，更优选不高于2∶1。5.根据上述权利要求任一项的固体药物组合物，在该药物组合物在USP方法2(桨式法)中在禁食态人工肠液(FaSSIF)pH 6.5介质中在45分钟时和100rpm下进行溶出试验时具有不低于(NLT)35％的式1的化合物的溶出度。6.根据上述权利要求任一项的固体药物组合物，其中式I的化合物在完整组合物中的量大于5％，优选大于10％，更优选大于15％。7.根据上述权利要求任一项的固体药物组合物，其中所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠；具有约2000-10000范围分子量的聚乙二醇；聚山梨醇酯类；脂肪酸酯类，优选丙二醇辛酸酯类；甘油和脂肪酸的酯类，优选油酸甘油酯和辛酸甘油酯；聚乙二醇和脂肪酸的酯类、蓖麻油乙氧基化物。8.根据上述权利要求任一项的固体药物组合物，其中成分(a)和(b)合并成所述式1的
化合物被吸附在载体表面上的固体吸附物形式。9.根据权利要求1-7任一项的固体药物组合物，其中成分(a)和(b)合并成所述式1的化合物与聚合物的固体分散体或固体溶液形式。10.根据权利要求9的固体药物组合物，其中所述固体分散体或固体溶液使用亲水性、水溶性聚合物形成，优选所述聚合物选自亲水性、水溶性纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：