用于预防BPD的包含肺表面活性物质和类固醇的治疗组合制造技术

以低剂量施用肺表面活性物质和皮质类固醇可有效地用于预防早产新生儿的支气管肺发育异常(BPD)。育异常(BPD)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防BPD的包含肺表面活性物质和类固醇的治疗组合


[0001]本专利技术涉及用于预防早产(prematurity)疾病的组合物。本专利技术还涉及用于预防早产疾病的方法。

技术介绍

[0002]人肺由大量小气囊组成，所述小气囊称为肺泡，其中气体在血液和肺的空气空间之间交换。在健康个体中，这种交换是由含蛋白质的表面活性物质(surfactant)复合物的存在介导的，该复合物防止肺在呼气结束时塌陷。
[0003]肺表面活性物质复合物主要由脂质组成，并含有少量的各种蛋白质。缺乏足够水平的这种复合物会导致肺功能障碍。该综合征称为呼吸窘迫综合征(RDS)，且通常影响早产新生儿(preterm neonate)。
[0004]RDS治疗的主要支持是采用从动物肺中提取的外源性肺表面活性物质制备物(preparations)(称为经修饰的天然表面活性物质)的替代疗法。例如，在临床实践中使用的经修饰的天然表面活性物质是源自猪肺的猪肺磷脂(poractant alfa)，并且以下述商标出售：固尔苏贝拉康坦(beractant)(或)勃法克坦(bovactant)(二者均来自牛肺)和卡尔法坦(calfactant)(来自小牛肺)。
[0005]目前，外源性肺表面活性物质通过气管内滴注作为盐水溶液中的悬浮液被施用至保持在用氧气的机械通气下插管的早产儿。
[0006]尽管所述治疗使产后存活率大大提高，但是从RDS存活的儿童发展支气管肺发育异常(bronchopulmonary dysplasia)(BPD)的风险很高，这是一种常见且严重的早产并发症，与显著的死亡率、发病率和医疗资源利用率相关。尽管产前和新生儿护理方面取得了进展，但病症的发病率仍在上升。BPD及其相关问题的管理仍然是新生儿学专家和儿科医生面临的主要挑战。已经提出多种干预(interventions)来预防和治疗BPD，但许多仍然没有基于证据。目前的治疗方法似乎降低了BPD的严重程度，但对其发病率几乎没有影响。BPD是不断发展的肺损伤过程，且其病理生理学在疾病的不同阶段有所不同。因此，它的管理不太可能是单一干预的形式，而是采用用于针对疾病的不同因素和/或阶段的不同策略的组合方法。
[0007]为此，在设计总体管理计划时，在三个后续阶段对BPD干预进行分类是有用的。这些是：i)预防BDP；ii)治疗进展性BPD；iii)已确诊的BPD的治疗(参见Bowen P等，Pediatrics and Child Health 2013,24:1,27-31)。
[0008]受RDS影响的新生儿的BPD预防通过产前或产后几小时全身施用皮质类固醇来控制。但是，产后皮质类固醇施用的有效性被可能的不良全身效应，例如高血压、高血糖、胃肠道并发症和神经发育残疾(neurodevelopmental disability)所抵消。
[0009]作为全身施用的替代方案，已提出通过吸入或气管内滴注递送皮质类固醇用于预
防BDP。
[0010]例如，US 2010/0317636公开了通过向婴儿施用具有高局部至全身抗炎活性的皮质类固醇和肺表面活性物质的组合来预防患有呼吸窘迫综合征的婴儿中的BPD的方法。
[0011]Yeh等(Pediatrics 2008,121(5),e1310-e1318)提出气管内滴注布地奈德肺(使用表面活性物质作为载体)。而Dani等(Pediatr Pulmonol 2009,44,1159-1167)提出气管内滴注与组合的二丙酸倍氯米松。
[0012]但是，通过这些方法，大量群体的早产新生儿将暴露于皮质类固醇，许多没有益处，若非如此他们不会发展BPD(参见Bancalari E.Am J Respir Crit Care Med 2016,193:1,12)。
[0013]产后的皮质类固醇可以在预防BPD中发现其在治疗中的位置，因为以这种方式它们将被施用给有此需要的患者。
[0014]但是，由于观察到的副作用或缺乏明确的疗效标志，目前不建议常规地进行地塞米松和氢化可的松的全身产后施用。
[0015]鉴于上述考虑，仍然需要开发更顺应的基于皮质类固醇的药物，用于预防早产新生儿中的BPD，从而减轻不利副作用的风险。
[0016]此外，提供可通过吸入或气管内滴注局部施用的药物将是有利的。

技术实现思路

[0017]因此，本专利技术的一个目的是提供用于预防早产疾病的新组合物。
[0018]本专利技术的另一个目的是提供用于预防早产疾病的新方法。
[0019]通过专利技术人的发现，即肺表面活性物质与布地奈德的组合施用可用于预防早产新生儿的支气管肺发育异常(BPD)，已经实现了在以下详细描述中将变得显而易见的这些和其它目的。
[0020]因此，本专利技术提供了肺表面活性物质与类固醇的组合，其用于预防早产新生儿的支气管肺发育异常。
[0021]因此，在一个实施方案中，本专利技术涉及与约0.01至约0.1mg/kg体重的剂量的布地奈德组合的肺表面活性物质，其用于预防早产新生儿的支气管肺发育异常(BPD)。
[0022]有利地，从出生(在生命的第一天内)至生命的第四天施用所述组合。
[0023]本专利技术还涉及与约0.01至约0.1mg/kg体重的剂量的布地奈德组合的肺表面活性物质，其用于治疗早产新生儿的早产严重慢性肺功能不全。
[0024]本专利技术也涉及与约0.01至约0.1mg/kg体重的剂量的布地奈德组合的肺表面活性物质在药物制备中的用途，所述药物用于预防早产新生儿的支气管肺发育异常(BPD)。
[0025]有利地，从出生(在生命的第一天内)至生命的第四天施用所述组合。
[0026]本专利技术还涉及与约0.01至约0.1mg/kg体重的剂量的布地奈德组合的肺表面活性物质在药物制备中的用途，所述药物用于治疗早产新生儿的早产严重慢性肺功能不全。
[0027]本专利技术的药物可以同时、依次或分开施用，优选作为固定组合同时施用。
[0028]在一个具体实施方案中，所述药物是包含所述固定组合的用于吸入或气管内施用的药物组合物的形式。
[0029]在另一个实施方案中，本专利技术涉及用于预防支气管肺发育异常或用于治疗早产严重慢性肺功能不全的方法，所述方法包括给需要这种预防的早产新生儿施用与约0.01至约0.1mg/kg体重的剂量的布地奈德组合的肺表面活性物质，其中从出生(在生命的第一天内)至生命的第四天施用所述组合。
[0030]在另一个实施方案中，本专利技术涉及改善早产新生儿的肺功能的方法，其包括施用本专利技术的组合物。
[0031]在另一个实施方案中，本专利技术涉及减轻经机械通气治疗的早产新生儿的肺部炎症的方法，该方法包括向所述早产新生儿施用本专利技术的组合物，其中所述施用发生在所述机械通气过程中、之前或之后。
附图说明
[0032]通过下面的详细描述和附图，本专利技术提供的优点将变得显而易见，其中：
[0033]图1显示了实施例5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其包含：(a)至少一种肺表面活性物质；和(b)布地奈德，其中布地奈德以足以向早产新生儿递送约0.01至约0.1mg/kg体重的剂量的量存在。2.根据权利要求1的组合物，其包含足以向早产新生儿递送约0.02至约0.09mg/kg体重的剂量的量的布地奈德。3.根据权利要求1的组合物，其包含足以向早产新生儿递送约0.03至约0.08mg/kg体重的剂量的量的布地奈德。4.根据权利要求1的组合物，其包含足以向早产新生儿递送约0.04至约0.07mg/kg体重的剂量的量的布地奈德。5.根据权利要求1的组合物，其包含足以向早产新生儿递送约100至约200mg/kg的剂量的量的所述至少一种肺表面活性物质。6.根据权利要求1的组合物，其中所述肺表面活性物质是猪肺磷脂。7.根据权利要求1的组合物，其呈包含药学上可接受的载体的水性悬浮液的形式。8.试剂盒，其包含：(a)在第一单元剂型中的足以向早产新生儿递送约100至约200mg/kg的剂量的量的肺表面活性物质和药学上可接受的载体或稀释剂；(b)在第二单元剂型中的足以向早产新生儿递送约0.01至约0.1mg/kg体重的剂量的量的布地奈德和药学上可接受的载体或稀释剂；和(c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器。9.肺表面活性物质与约0.01至约0.1mg/kg体重的剂量的布地奈德的组合，其用于预防早产新生儿的支气管肺发育异常(BPD)。10.用于根据权利要求9的用途的组合，其中在早产新生儿的生命的第1天至第4天施用所...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：儿童医院医疗中心，
类型：发明
国别省市：