用于治疗肛门直肠疾病的局部氨氯地平盐制造技术

提供了一种氨氯地平盐的局部药物凝胶组合物及其用于治疗肛门直肠疾病的方法。合物及其用于治疗肛门直肠疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肛门直肠疾病的局部氨氯地平盐
[0001]本公开内容涉及含有氨氯地平(amlodipine)盐的局部药物凝胶组合物。含有氨氯地平盐的局部药物凝胶组合物适用于治疗肛门直肠疾病，例如痔疮、肛裂(急性和慢性)、肛门直肠手术后的疼痛症状、肛周脓肿、脱垂的血栓痔(prolapsed thrombosed piles)、肛周血肿、侵袭括约肌的癌症(肛门直肠癌)、肛门疱疹、肛门疣、肛门瘙痒、痉挛性肛部痛、便秘、肛门出血和克罗恩氏病或其他与炎性肠病有关的肛门直肠病症。
[0002]肛门直肠疾病是指肛门和/或直肠的疾病。最常见的症状包括痔疮、肛门疣、肛裂、肛门直肠脓肿和肛瘘。
[0003]当直肠和肛门的组织肿胀和发炎时，就会形成痔疮。痔疮可位于肛门内部(内痔)或肛门周围区域(外痔)。症状包括疼痛、发炎和瘙痒。
[0004]对于轻度痔疮病例的治疗可以包括坐浴、冷敷布、止痛药和非处方局部药物。对于慢性痔疮，有几种选择，如痔带、注射剂和红外线凝结法(infrared coagulation)。对于最严重的病例，保留外科手术选择，如痔切除术和吻合术(stapling)。
[0005]湿疣或肛门疣由人乳头瘤病毒(HPV)引起，并形成于肛门周围的皮肤上。乳头瘤病毒有很多类型。有些类型会在手和脚上产生疣，而另一些会引起生殖器疣和肛门疣。许多人说肛门疣没有引起任何并发症。其他人则说肛门部位有瘙痒、出血或潮湿。
[0006]肛门疣的治疗包括烧灼术、软膏剂或特殊类型的酸(鬼臼酸(podophyllin acid)或二氯乙酸)。治愈肛门疣需要几种治疗方法。即使疣已被“去除”，病毒仍会残留在皮肤组织中。几个月后必须随访。
[0007]肛裂是肛门组织(lining)的小撕裂。这些撕裂可由硬、干的大便，腹泻和发炎引起。症状包括瘙痒、疼痛和出血。
[0008]当肛裂通过4-8周的保守疗法而治愈时，它是急性的。如果这种疗法失效，肛裂就会变成慢性的(S.Schlichtemeier,A.Engel,Aust Prescr,2016,39,第14页)。
[0009]肛裂的总发病率为1.1/1000人年，转化为平均终生风险为7.8。大约40％的患者会发展成慢性肛裂。
[0010]尚不完全清楚和了解肛裂的病理生理学。广泛接受的科学解释(M.H.Madalinski,World J Gastrointest Pharmacol Ther,2011,2(2),第9页；M.M.van Meegdenburg,M.Trzpis,E Heineman,P.M.A.Broens,Medical Hypotheses,2016,94,第25页；M.van Outryve,Acta Chirurgica Belgica,2006,106(5),第517页)是，急性损伤导致肛门内括约肌的局部疼痛和痉挛。这种痉挛和由此产生的高静息肛门括约肌压力导致血流量减少和缺血以及愈合不良。除非这个循环被打破，否则肛裂将持续或变成慢性肛裂。
[0011]临床医生一致认为，肛门括约肌中持续升高的静息压力在肛裂的发病机理中起着至关重要的作用。Schouten等人(W.R.Schouten,J.W.Briel,J.J.Auwerda,Dis Colon Rectum,1994,37,第664页)表明，分别由多普勒激光血流仪和肛门直肠测压法测得的肛膜血流速率与肛门静息压力成反比。压力增加导致血流量降低。患有肛裂的患者静息压力高且灌注率低。这种低灌注可归因于左右直肠下动脉背侧末端分支之间小动脉吻合的缺乏。当静息括约肌压力充分地高于小细动脉中的压力时，在该区域产生肛裂。因此，慢性肛裂可
被视为缺血性溃疡。此外，Maria等人(G.Maria,D.Brisinda,M.P.Ruggieru,等人Surgery,1999,126，第535页)在肛裂患者而非对照中证实了抗内皮抗体。这些抗体激活内皮，产生血管收缩和促凝血活性。该机制还诱导肛膜的缺血和肛裂的形成。作为缺血性溃疡的肛裂的终末期是纤维化病变，伴有伴随性肥大乳头和岗哨皮赘(sentinel skin tag)。纤维化是治愈的重要障碍，并可导致弛缓性溃疡。肛裂的慢性炎症还可引起局部脓肿和瘘管形成。
[0012]大多数急性肛裂借助于外用局部麻醉药和大便软化剂消退。另外，一部分继续变为慢性。无论它们的成因是什么，已知它们与静息张力增加有关。因此，针对肛裂的治疗的目标在于降低静息肛门压力，这又导致流向后连合的血流量增加和肛裂的愈合。
[0013]降低肛门括约肌中张力的传统治疗方法是肛门扩张术，其中在深度全身麻醉下将4根手指逐渐插入肛门中并轻轻分开，从而以放射状破坏内括约肌的纤维。这种方法对大小便控制的风险很明显，据估计暂时性失禁的风险为30％，永久性大便失禁的风险最高达10％。因此，它已失去了大多数外科医生的青睐。优选的方法是外侧内括约肌切开术，其可以通过开放式或封闭式技术进行。
[0014]尽管外侧括约肌切开术已经成为用于治疗肛裂的黄金标准，但是这些并发症促使人们寻求其他降低肛门压力的方法。研究已经集中于寻找用药理学方法降低肛门压力，同时使肛门内括约肌环完整无缺的方法。
[0015]已尝试使用多种新型药剂进行化学括约肌切开术，所述药剂包括局部GTN、钙通道阻滞剂如硝苯地平(nifedipine)或地尔硫卓(diltiazem)和肉毒杆菌毒素。发现其中一些药剂可有效治愈慢性肛裂，且副作用可忽略不计，现在被认为是用于慢性肛裂的一线治疗方法。
[0016]仅批准三硝酸甘油酯(GTN)软膏剂用于治疗与慢性肛裂相关的中度至重度疼痛。在进行并提交给世界各地监管机构的三项三期研究中，用Rectogesic 4mg/g直肠软膏剂(Rectal Ointment)治疗的患者的肛裂的愈合与安慰剂无统计学差异(公众评估报告，UK/H/0823/001/MR)。施用GTN引起的严重头痛导致30％的患者停止使用GTN。已经测试了各种浓度的GTN，但0.2％的剂量(每天2-3次)提供与较高浓度相同的治愈率，但头痛的发病率较低。使头痛降到最低和/或消除头痛的最佳方法是以卧位在肛门区域上施用GTN。由于脑血管的血管扩张而引起在头部立即感到上涌或发热，其很快消退。然后，患者可以起床并恢复正常活动。由于GTN的作用方式是通过皮肤吸收(如用于治疗心绞痛的经皮硝化膏(nitropaste))，因此在肛管中施用GTN是不必要的，并且会引起过度的疼痛。在匆忙中和以坐姿或站姿施用GTN增加头痛的发病率(6％与56％)，并且可能导致治疗的提前终止(A.M.Abcarian,H.Abcarian,Internal Medicine Review,2018,4(1)，第1页)。
[0017]CCB已经在冠心病中使用了许多年，因为钙通道的阻断在小动脉壁中产生了平滑肌松弛。多项研究表明，局部CCB与GTN一样有效，且副作用较少(K.N.Zaghiyan和P.Fleshner,Clin Colon Rectal Surg,2011,24，第22页)。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种氨氯地平盐的局部药物凝胶组合物，其包含：约0.01-1％w/w的氨氯地平盐，以游离碱计；约5-75％w/w的至少一种二元醇溶剂；约0.1-10％w/w的至少一种胶凝剂；约0.001-5％w/w的至少一种防腐剂；约5-75％w/w的甘油；约1-20％w/w的乙醇；和约10-40％w/w的水。2.根据权利要求1所述的局部药物凝胶组合物，其中所述氨氯地平盐选自苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、己二酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平和烟酸氨氯地平。3.根据权利要求1所述的局部药物凝胶组合物，其中所述氨氯地平盐为苯磺酸氨氯地平。4.根据权利要求1至3中任一项所述的局部药物凝胶组合物，其中所述至少一种二元醇溶剂选自丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、丁二醇、己二醇，及其混合物。5.根据权利要求4所述的局部药物凝胶组合物，其中所述二元醇溶剂为丙二醇。6.根据权利要求1至5中任一项所述的局部药物凝胶组合物，其中所述至少一种胶凝剂选自卡波姆、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、明胶、改性淀粉、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、马来酸酐和甲基乙烯基醚之间形成的共聚物、甲基丙烯酸酯衍生物、聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙烯醇及其混合物。7.根据权利要求6所述的局部药物凝胶组合物，其中所述胶凝剂为羟乙基纤维素。8.根据权利要求1至7中任一项所述的局部药物凝胶组合物，其中所述至少一种防腐剂选自尼泊金甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、氯甲酚、thomersal、山梨酸、山梨酸钾及其混合物。9.根据权利要求8所述的局部药物凝胶组合物，其中所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯。10.根据权利要求1至9中任一项所述的局部药物凝胶组合物，其中所述局部药物凝胶组合物还包含至少一种抗氧化剂。11.根据权利要求10所述的局部药物凝胶组合物，其中所述至少一种抗氧化剂以等于或小于5％w/w的量存在。12.根据权利要求10或11所述的局部药物凝胶组合物，其中所述抗氧化剂选自乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：塔凡塔医疗匈牙利公司，
类型：发明
国别省市：