具有改善的肠吸收的纳米粒形式的用于口服施用多硫酸戊聚糖的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于口服递送戊聚硫钠(PPS)的药物组合物。具体而言，本发明专利技术公开了具有适合的聚合物的纳米粒形式的PPS组合物，其旨在改善PPS在小肠中的吸收并且减少或消除在结肠中的副作用。的副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的肠吸收的纳米粒形式的用于口服施用多硫酸戊聚糖的组合物
专利

[0001]本专利技术涉及用于口服递送戊聚硫钠(PPS)的药物组合物。具体而言，本专利技术公开了具有适合的聚合物的纳米粒形式的PPS组合物，其旨在改善PPS在小肠中的吸收并且减少或消除在结肠中的副作用。

技术介绍

[0002]戊聚硫钠是一种半合成的硫酸化多糖，其在化学和结构上与肝素和糖胺聚糖(GAG)相似。它作为抗炎药用于患有间质性膀胱炎(IC)的患者，从而修复尿道上皮内层的受损的糖胺聚糖(GAG)层，以减少屏障受损部分的通透性并防止来自尿液的毒素刺激尿道上皮。它还可以通过抑制结缔组织和粘膜肥大细胞来减少炎性反应和组胺分泌。
[0003]当口服施用时，它涉及多种副作用，这大大限制了其被患者接受。这些副作用主要是由于药物在胃肠道上部吸收不良所致；这导致大量药物暴露于结肠粘膜，从而产生主要以腹泻和出血为代表的不良作用。
[0004]EP2101799公开了特别是PPS在预防或治疗与结缔组织损伤相关的炎症中的用途。该文献中未要求保护或描述任何具体的配制方法。
[0005]AU2012284048B2公开了一种使用非抗凝硫酸化多糖(NASP)例如PPS增强血液凝固的方法。通过增加口服施用含NASP和胃肠道上皮屏障渗透促进剂的制剂后的药物吸收实现该目的。脱乙酰壳多糖被描述为促进剂，浓度为0.3％-3％。
[0006]US2017189443公开了用于施用PPS的药物组合物，其包含渗透促进剂以改善口服施用后的肠吸收。在所述促进剂中未引用脱乙酰壳多糖。
[0007]WO2016191698公开了含有PPS的片剂，其用于治疗镰状细胞病。该文献中未提及具体的配制方法。
[0008]WO2016199161公开了含有PPS和α肾上腺素能阻断药的片剂制剂(无特定特征)，其用于治疗膀胱出口阻塞。
[0009]纳米粒药物递送系统是用于递送药物的纳米载体。与其它形式的药物载体相比，纳米粒在生物利用度、减少的酶促降解、毒性或副作用方面具有许多优势。通常利用带相反电荷的多糖之间的相互作用来形成水不溶性复合物(A.Nakayama和K.Shinoda J.Colloidal and Interface Sciences,55,1976,126-132)。
[0010]作为实例，Grabovac和Bernkop-Schnurch提出通过与茎菠萝蛋白酶复合来改善低分子量肝素的肠膜通透性(V.Grabovac和A.Bernkop-Schnurch Int.J.Pharm 326,2006,153-159)。
[0011]在能够产生纳米粒的聚合物中，脱乙酰壳多糖作为最有希望的阳离子聚合物出现，其潜在地能与阴离子活性成分相互作用。例如，已经提出用脱乙酰壳多糖通过聚电解质复合与肝素形成纳米粒(Z.Liu等人J.Biomed Mat.Res Part A；S.Boddoi等人Biomacromolecules 10,2009,1402-1409)。
[0012]脱乙酰壳多糖(CS)是一种聚阳离子、无毒、粘膜粘附性聚合物，其已经被证明是安全的。它可以粘附在粘膜表面，从而打开上皮细胞之间的紧密连接，并且因此潜在地能改善药物吸收。它使得递送系统与膜上皮之间的相互作用延长，从而促进药物更有效地扩散到粘液/上皮层中。
[0013]H.Abdel-Haq和E.Bossu已经证明了脱乙酰壳多糖与PPS形成复合物的能力(J.Chromatography A 1257,2012,125-130)，但是没有公开形成所述复合物的具体条件。没有描述所公开的复合物的治疗应用。
[0014]Raspagni等人(J.Controlled Release 148,2010,e112-e124)已经描述了通过离子型(ionotropic)胶凝在PPS与脱乙酰壳多糖之间形成复合物和药物的体外释放的初步研究。他们基于PPS与脱乙酰壳多糖之间的重量比0.5:1、1.2:1、2.2:1提出了一种用于局部(阴道)应用的凝胶形式的组合物。
[0015]专利技术详述
[0016]本专利技术涉及包含戊聚硫钠(PPS)与脱乙酰壳多糖的复合物的纳米粒的口服组合物。本专利技术的组合物优选是片剂、硬胶囊、颗粒剂或在小药囊中的粉末、用于临时制备溶液的粉末或糖浆剂的形式。由于PPS与脱乙酰壳多糖的可电离官能团之间的离子相互作用，通过在溶液中自组装得到纳米粒。在水溶液中的这种相互作用导致粒子的自发形成，其尺寸取决于聚合物特性和参数，例如分子量、取代度、起始溶液中的浓度，以及取决于生产过程的参数。优选具有80-220nm的直径(通过动态光散射技术测定)的本专利技术的纳米粒以稳定的分子间复合物的形式直接渗透入肠上部的上皮，所述分子间复合物能通过整个纳米粒的胞吞作用、而不是通过游离药物的扩散携带活性成分通过上皮细胞膜(A.Dube等人Chitosan nanoparticles enhance the intestinal absorption of the green tea catechins(+)-catechin and(-)-epigallocatechin gallate,Eur.J.Phar,Sci.41,2019-225,2010))。以此方式，到达大肠的未吸收药物的量显著减少并且结肠刺激性降低。该特征使得由于吸收改善而显著降低施用剂量。
[0017]典型地从浓度为1-10mg/mL的PPS在水中的溶液开始制备本专利技术的制剂。将pH为3-5.5的脱乙酰壳多糖的酸性水溶液滴加到所述PPS溶液中。用于制备所述脱乙酰壳多糖溶液的酸可以选自盐酸、硫酸、谷氨酸、乳酸、抗坏血酸或任何其它能使聚合物以1-6.5mg/mL的浓度进入溶液的生理学上可接受的酸。
[0018]当两种溶液均浓度为1mg/mL时，PPS与脱乙酰壳多糖的溶液之比为3:6v/v和5:1.5，更优选为4:5v/v。在两种聚阴离子的更高浓度下，优选不同的比例，例如5:1.5、5:2、5:3、5:4v/v。
[0019]在加入脱乙酰壳多糖溶液期间，将PPS溶液保持在搅拌下。所述搅拌可以用桨、螺旋桨、磁搅拌器、涡轮分散器或任何其它类型的适合于获得高分散程度的混合设备得到。当使用桨、螺旋桨或磁搅拌器时，将转速保持在300-1500转/分钟，优选400-1200转/分钟，更优选500-1000rpm，而对于涡轮分散器，优选的转子转速为8000-30000rpm。
[0020]分散过程在20-60℃、优选25-50℃、更优选在40℃的温度下进行。
[0021]需要另外的制备步骤以将纳米粒尺寸减小至所关注的大小，尤其是当所述两种组分的初始浓度高于1mg/mL时。该步骤意味着使用例如如下方法：高压均化、纳米研磨或能以机械方式减小纳米粒尺寸的任何其它方法。
[0022]该步骤对于本专利技术的可能的工业利用特别重要，因为它使得制备高PPS浓度的纳米混悬液，从而显著减少随后将纳米混悬液转化成自由流动粉末所需的时间和能量。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.口服组合物，其包含戊聚硫钠与脱乙酰壳多糖的复合物的纳米粒。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纳米粒具有80-220nm的直径。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述脱乙酰壳多糖具有78-99％的脱乙酰化度和30-400kDa的分子量。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奈科斯特拉研究有限公司，
类型：发明
国别省市：