作为MGLUR7调节剂的新的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的杂环化合物。本发明专利技术还涉及作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)、优选代谢型谷氨酸受体亚型7("mGluR7")的调节剂的化合物。本发明专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合，及其用于治疗或预防与谷氨酸功能异常相关的障碍或其中涉及代谢型谷氨酸受体、优选代谢型谷氨酸受体的mGluR7亚型的障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MGLUR7调节剂的新的杂环化合物专利技术概述本专利技术涉及新的杂环化合物。本专利技术还涉及作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)、优选代谢型谷氨酸受体亚型7("mGluR7")的调节剂的化合物。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，制备所述化合物和组合物的方法，以及所述化合物和组合物用于预防或治疗与谷氨酸功能异常相关的障碍或其中涉及代谢型谷氨酸受体、优选代谢型谷氨酸受体的mGluR7亚型的障碍的用途。专利技术背景谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸神经递质，并且在若干生理功能中起重要作用，诸如学习和记忆、感知觉、突触可塑性的发展和运动控制。此外，谷氨酸是若干神经病学和精神病学疾病的中心，其中存在谷氨酸能神经传递的不平衡。谷氨酸通过mGluR的活化介导突触神经传递，mGluR属于C类G蛋白偶联受体(GPCR)，其具有有助于突触效能微调的调节作用(Schoepp等人，Neuropharmacology(1999),38:1431)。尤其是mGluR受体亚型7(mGluR7)广泛分布于脑中，并且在所有mGluR受体的物种间具有最高程度的进化保守性(Flor等人，Neuropharmacol.(1997),36:153)。更重要的是，mGluR7对谷氨酸具有最低的亲和力，在正常的神经传递状态期间保持无活性，只有在严重的病理生理条件下或在过量谷氨酸释放期间才变得有活性(Ferraguti和Shigemoto,CellTissueRes.(2006),326:483)。MGluR7被认为起紧张性断裂的作用，抑制进一步的谷氨酸释放，同时影响其它神经递质释放(例如GABA)，并预防涉及CNS和感觉障碍的许多病理情况的谷氨酸兴奋毒性。具体地，基于对认为与临床综合征相关的实验室动物的实验研究，mGluR7调节剂、优选拮抗剂、反激动剂和负变构调节剂(NAMs)被报道具有治疗神经病学、精神病学、心境障碍以及疼痛和耳障碍的潜力。异噁唑并吡啶酮衍生物，包括MMPIP(6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(4-吡啶基)-异噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐)，被描述为mGluR7NAMs(Nakamura等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2010),20:726；Suzuki等人,J.Pharmacol.Exp。Ther.(2007),323:147)，并且显示背景依赖性药理学，其在体外和体内部分至完全拮抗mGluR7(Niswender等人,Mol.Pharmacol.(2010),77:459；Hikichi等人,Eur.J.Pharmacol.(2010),10,106)。MMPIP还由于mGluR7的组成型活性而发挥反向激动剂活性(Cieslik等人,Front.Mol.Neurosci.,20September2018,doi:10.3389/fnmol.2018.00316)。四氢苯并噁唑衍生物，包括(+)-6-(2,4-二甲基苯基)-2-乙基-6,7-二氢苯并[d]噁唑-4(5H)-酮(ADX71743)和及其外消旋形式被描述为mGluR7NAMs或反激动剂，并已被证明具有抗焦虑和抗精神病活性(Kalinichev等人,J.Pharmacol.Exp。Ther.(2013),344:624；Cieslik等人,Front.Mol.Neurosci.,20September2018,doi:10.3389/fnmol.2018.00316)。色烯酮衍生物，包括7-羟基-3-(4-碘苯氧基)-4H-色烯-4-酮(XAP044)被描述为弱mGluR7变构拮抗剂，与受体的胞外域结合。XAP044显示出抗焦虑、抗抑郁、抗应激和抗精神病的活性(Gee等人,J.Biol.Chem.(2014),289:10975)。mGluR7在脑区的联合表达和mGluR7在遗传修饰的小鼠和野生型动物中的药物调控揭示了mGluR7在许多CNS疾病中的重要作用，包括抑郁、精神分裂症、焦虑、强迫症和相关症状(等人综述，Curr.Neuropharmacol.(2016),14(5):504)，特别是在急性和慢性应激相关疾病中(Peterlik等人综述，CurrNeuropharmacol.(2016),14(5):514)。此外，mGluR7代表了一种治疗精神兴奋剂(即尼古丁和可卡因)依赖的新的治疗方法(Li和Markou,CNSNeurol.Disord.DrugTargets(2015),14(6):738；Li等人,Neuropharmacology(2013),66:12)。此外，mGluR7NAMMMPIP和变构拮抗剂XAP44已显示在神经病性疼痛小鼠模型中起到抑制疼痛反应、减轻焦虑和抑郁样行为和改善认知表现的作用(Pallazzo等人,Pain(2015),156(6):1060)。还已经显示mGluR7在外周组织如结肠粘膜和胃中表达(Julio-Pepper等人，Pharmacol.Rev.(2011),63:35)，表明其在治疗病理如内脏痛、应激相关胃肠功能障碍如肠易激综合征(IBS)中的腹泻或便秘或其它相关病症中的潜在作用。此外，mGluR7在沿着前庭系统的内耳的毛细胞和螺旋神经节神经元中表达(Friedman等人(2008)WO2008/131439)(Zhou等人,IntJMol.Sci.(2013)14(11):22857；Horii等人,Exp.BrainRes.(2001)139(2):188)，表明治疗与内耳和听觉神经系统有关的病理的潜在作用，诸如与年龄相关的听力损失(老年性耳聋)、噪音引起的听力损失、急性和慢性听力损失、耳鸣、梅尼埃病和前庭障碍。已经表明mGluR7在视网膜中的某些视锥双极细胞的突触末端表达(等人,(1996)J.Neurosci.,16(15):4749-4756)，这表明mGluR7调节剂在青光眼和其它视觉障碍的急性和慢性治疗中具有潜在用途。最后，许多全基因组人类研究也已经证实GRM7，即编码mGluR7的基因，与严重疾病如年龄相关性听力损失(ARHL；老年性耳聋)的关联，如Friedman等人(Hum.Mol.Genet.(2009),18:785)、VanLaer等人(Eur.J.Hum.Genet.(2010),18:685)、Newman等人(Hear.Res.(2012),294:125)、Luo等人(PlosOne(2013),8(10):e77153)所报道，以及最近由Haider等人(Front.AgingNeurosci.(2017),9:346)和Matyas等人(Pathol.Oncol.Res.(2018),doi:10.1007/s12253-018-0388-6)所报道；噪音诱导的听力损失，如Lu等人(BMCMed.Genet.(2018),19(1):4)所报道；耳鸣如Haider等人(Front.AgingNeurosci.(2017),9:346)所报道；精神分裂症，如Niu等人(Neuro本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170926 EP 17306269.61.式(I)的化合物:



其中:
G选自N或CR7，
E选自N或CR8，
条件是G或E中至少一个是N
Y是CR9，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同各自独立地选自氢、卤素、-CN、-CF3、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-OR10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10S(O)2R11、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基或-(C1-C6)氰基烷基，
其中任意两个基团R1和R2、R3和R4、及R5和R6可一起形成氧代(＝O)，
其中R10和R11是相同或不同的，其各自独立地选自氢、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)氰基烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基，
其中，任选地，选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R11的任意两个基团可一起形成任选被取代的3至10-元非芳族碳环或杂环或5至10-元芳族杂环，
n是选自0或1的整数，
Ar1是任选地被取代的芳基或杂芳基，
Ar2是任选地被取代的芳基或杂芳基，
及其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐和溶剂化物，或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或互变异构体。


2.根据权利要求1的化合物，其中:
-Ar1表示芳基或杂芳基，其选自:



其中m是环上取代基A的数目，其是等于0、1、2、3、4或5的整数，和/或
-Ar2表示芳基或杂芳基，其选自:



其中p是环上取代基B的数目，其是等于0、1、2、3、4或5的整数，
其中A和B是相同或不同的，其各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-CF3、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)氰基烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-芳基、-(C1-C6)亚烷基-杂环、芳基、杂芳基、杂环、-OR13、-(C1-C6)亚烷基-OR13、-O-(C2-C6)亚烷基-OR13、-NR13(C2-C6)亚烷基-OR14、-(C2-C6)亚烯基-OR13、-(C2-C6)亚炔基-OR13、-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13R14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14R15、-(C2-C6)亚烯基-NR13R14、-(C2-C6)亚炔基-NR13R14、-SR13、-(C1-C6)亚烷基-SR13、-O-(C2-C6)亚烷基-SR13、-NR13-(C2-C6)亚烷基-SR14、-S(＝O)-R13、-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)-R13、-O-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)-R13、-NR13-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)-R14、-S(＝O)2-R13、-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2-R13、-O-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2-R13、-NR13-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2-R14、-S(＝O)2NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2NR13R14、-O-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2NR13R14、-NR13-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2NR14R15、-NR13-S(＝O)2R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13-S(＝O)2R14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13-S(＝O)2R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14-S(＝O)2R15、-C(＝O)-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-NR13R14、-O-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-NR13R14、-NR13-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-NR14R15、-NR13C(＝O)-R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13C(＝O)-R14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13C(＝O)-R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14C(＝O)-R15、-C(＝O)-R13、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-R13、-O-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-R13、-NR13-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-R14、-C(＝O)-OR13、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-OR13、-O-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-OR13、-NR13-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-OR14、-OC(＝O)-R13、-(C1-C6)亚烷基-OC(＝O)-R13、-O-(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)-R13、-NR13-(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)-R14、-NR13-C(＝O)-NR14R15、-(C1-C6)亚烷基-NR13-C(＝O)-NR14R15、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13-C(＝O)-NR14R15、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14-C(＝O)-NR15R16、-NR13-C(＝O)-OR14、-(C1-C6)亚烷基-NR13-C(＝O)-OR14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13-C(＝O)-OR14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14-C(＝O)-OR15、-O-C(＝O)-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-O-C(＝O)-NR13R14、-O-(C2-C6)亚烷基-O-C(＝O)-NR13R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-O-C(＝O)-NR14R15、-C(＝O)-(C1-C6)亚烷基-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-(C1-C6)亚烷基-NR13R14、-C(＝O)-(C1-C6)亚烷基-OR13、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-(C1-C6)亚烷基-OR13、-NR13-C(＝S)-NR14R15、-(C1-C6)亚烷基-NR13-C(＝S)-NR14R15、-NR13-C(＝NR14)-NR15R16或-(C1-C6)亚烷基-NR13-C(＝NR14)-NR15R16；
其中R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、任选被取代的-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氰基烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、杂芳基、芳基、杂环、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-杂环和-(C1-C6)亚烷基-芳基；
其中，任选地，选自R13、R14、R15或R16任意两个基团可一起形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；
其中任意两个基团A和任意两个基团B可以与插入原子组合形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、羟基、氨基、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2。


3.式(II)的根据权利要求1或2的化合物:



其中
-Ar1表示芳基或杂芳基，其选自:



其中:
-m是环上取代基A的数目，其是等于0、1、2、3或4的整数，
-A是相同或不同的，其各自独立地选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环、杂环、芳基、杂芳基、-OR13、-(C1-C6)亚烷基-OR13、-O-(C2-C6)亚烷基-OR13、-NR13(C2-C6)亚烷基-OR14、-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13R14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14R15、-SR13、-(C1-C6)亚烷基-SR13、-O-(C2-C6)亚烷基-SR13、-NR13-(C2-C6)亚烷基-SR14、-S(＝O)-R13、-S(＝O)2-R13、-S(＝O)2NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2NR13R14、-NR13-S(＝O)2R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13-S(＝O)2R14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13-S(＝O)2R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14-S(＝O)2R15、-C(＝O)-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-NR13R14、-O-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-NR13R14、-NR13-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-NR14R15、-NR13C(＝O)-R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13C(＝O)-R14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13C(＝O)-R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14C(＝O)-R15、-C(＝O)-R13、-C(＝O)-OR13、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-OR13、-O-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-OR13、-NR13-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-OR14、-OC(＝O)-R13、-(C1-C6)亚烷基-OC(＝O)-R13、-O-(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)-R13、-NR13-(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)-R14或-NR13-C(＝O)-OR14；
-其中R13、R14和R15各自独立地选自氢、任选被取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、杂芳基、芳基、杂环、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-杂环和-(C1-C6)亚烷基-芳基；
-其中，任选地，取代基A上的选自R13、R14或R15的任意两个基团可一起形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；
-其中任意两个基团A可以与插入原子组合形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；
和/或
-Ar2表示芳基或杂芳基，其选自:



其中
-p是环上取代基B的数目，其是等于0、1、2、3、4或5的整数，
-B是相同或不同的，其各自独立地选自氢、卤素、-CN、-CF3、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环、-(C1-C6)亚烷基-芳基、杂环、-OR13、-(C1-C6)亚烷基-OR13、-O-(C2-C6)亚烷基-OR13、-NR13(C2-C6)亚烷基-OR14、-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13R14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14R15、-SR13、-(C1-C6)亚烷基-SR13、-O-(C2-C6)亚烷基-SR13、-NR13-(C2-C6)亚烷基-SR14、-S(＝O)-R13、-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)-R13、-O-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)-R13、-NR13-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)-R14、-S(＝O)2-R13、-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2-R13、-O-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2-R13、-NR13-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2-R14、-S(＝O)2NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2NR13R14、-O-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2NR13R14、-NR13-(C1-C6)亚烷基-S(＝O)2NR14R15、-NR13-S(＝O)2R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13-S(＝O)2R14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13-S(＝O)2R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14-S(＝O)2R15、-C(＝O)-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-NR13R14、-O-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-NR13R14、-NR13-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-NR14R15、-NR13C(＝O)-R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13C(＝O)-R14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13C(＝O)-R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14C(＝O)-R15、-C(＝O)-R13、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-R13、-O-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-R13、-NR13-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-R14、-C(＝O)-OR13、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-OR13、-O-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-OR13、-NR13-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)-OR14、-OC(＝O)-R13、-(C1-C6)亚烷基-OC(＝O)-R13、-O-(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)-R13、-NR13-(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)-R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13-C(＝O)-NR14R15、-NR13-C(＝O)-OR14、-(C1-C6)亚烷基-NR13-C(＝O)-OR14、-O-(C2-C6)亚烷基-NR13-C(＝O)-OR14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14-C(＝O)-OR15、-O-C(＝O)-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-O-C(＝O)-NR13R14、-O-(C2-C6)亚烷基-O-C(＝O)-NR13R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-O-C(＝O)-NR14R15、-C(＝O)-(C1-C6)亚烷基-NR13R14、-C(＝O)-(C1-C6)亚烷基-OR13；
-其中R13、R14和R15各自独立地选自氢、任选被取代的-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氰基烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、杂芳基、芳基、杂环、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-杂环和-(C1-C6)亚烷基-芳基；
-其中，任选地，取代基B上选自R13、R14或R15的任意两个基团可一起形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；
-其中任意两个基团B可以与插入原子组合形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2。


4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中:
-A是相同或不同的，其各自独立地选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环、杂环、-OR13、-(C1-C6)亚烷基-OR13、-O-(C2-C6)亚烷基-OR13、-NR13(C2-C6)亚烷基-OR14、-O(C2-C6)亚烷基-NR13R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14R15、-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13R14、-NR13C(＝O)-R14、-C(＝O)-NR13R14、S(＝O)2NR13R14或-NR13-S(＝O)2R14；
-其中R13和R14各自独立地选自氢、任选被取代的-(C1-C3)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、杂环和-(C1-C6)亚烷基-杂环；
-其中，任选地，取代基A上的基团R13和R14可一起形成3至6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；
-其中任意两个基团A可以与插入原子组合形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；和/或
-B是相同或不同的，其各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-芳基、杂环、-OR13、-(C1-C6)亚烷基-OR13、-O-(C2-C6)亚烷基-OR13、-NR13(C2-C6)亚烷基-OR14、-NR13R14、-SR13、-(C1-C6)亚烷基-SR13、-S(＝O)-R13、-S(＝O)2-R13、-NR13C(＝O)-R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-OR13、-OC(＝O)-R13、-C(＝O)-(C1-C6)亚烷基-OR13或-C(＝O)-R13；
-其中R13和R14各自独立地选自氢、任选被取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、杂芳基、芳基、杂环、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-杂环和-(C1-C6)亚烷基-芳基；
-其中，任选地，取代基B上选自R13和R14的任意两个基团可一起形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、CN、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；
-其中任意两个基团B可以与插入原子组合形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；和/或G或E中仅有一个是N。


5.式(III)的根据权利要求1或2的化合物:



其中
-A是相同或不同的，其各自独立地选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环、杂环、-OR13、-(C1-C6)亚烷基-OR13、-O-(C2-C6)亚烷基-OR13、-NR13(C2-C6)亚烷基-OR14、-O(C2-C6)亚烷基-NR13R14、-NR13-(C2-C6)亚烷基-NR14R15、-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13R14、-NR13C(＝O)-R14、-C(＝O)-NR13R14、S(＝O)2NR13R14或-NR13-S(＝O)2R14；
-其中R13和R14各自独立地选自氢、任选被取代的-(C1-C3)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、杂环和-(C1-C6)亚烷基-杂环；
-其中，任选地，取代基A上的基团R13和R14可一起形成3至6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；
-其中任意两个基团A可以与插入原子组合形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；和/或
-B是相同或不同的，其各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-芳基、杂环、-OR13、-(C1-C6)亚烷基-OR13、-O-(C2-C6)亚烷基-OR13、-NR13(C2-C6)亚烷基-OR14、-NR13R14、-SR13、-(C1-C6)亚烷基-SR13、-S(＝O)-R13、-S(＝O)2-R13、-NR13C(＝O)-R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-OR13、-OC(＝O)-R13、-C(＝O)-(C1-C6)亚烷基-OR13或-C(＝O)-R13；
-其中R13和R14各自独立地选自氢、任选被取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、杂芳基、芳基、杂环、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-杂环和-(C1-C6)亚烷基-芳基；
-其中，任选地，取代基B上选自R13和R14的任意两个基团可一起形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、CN、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；
-其中任意两个基团B可以与插入原子组合形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；和/或G或E中仅有一个是N。


6.根据权利要求2至5中任一项的化合物，其中:
-A是相同或不同的，其各自独立地选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环、杂环、-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C3)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OR13、-O-(C2-C6)亚烷基-OR13、-NR13R14、-(C1-C6)亚烷基-NR13R14或-NR13C(＝O)-R14；
-R13和R14各自独立地选自氢、任选被取代的-(C1-C3)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基；
-任选地，取代基A上的基团R13和R14可一起形成3至6-元碳环或杂环、其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2；和
-任意两个基团A可以与插入原子组合形成3至10-元碳环、杂环、芳基或杂芳基环；其中每个环任选进一步被1至5个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-N-((C1-C6)烷基)2。


7.根据权利要求2至6中任一项的化合物，其中:
-B是相同或不同的，其各自独立地选自氢、卤素、-CF3、任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、杂环、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OR13、-O-(C1-C6)亚烷基-芳基、-O-(C2-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-NR13R14或-C(＝O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·杜维，S·塞拉尼瑞，
申请(专利权)人：布拉格玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR