【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型苯基吡啶衍生物及包含其的药物组合物
本专利技术涉及一种用作BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂的新型苯基吡啶衍生物以及包含该苯基吡啶衍生物的药物组合物。
技术介绍
BTK(布鲁顿酪氨酸激酶，Bruton’sTyrosinceKinase)和ITK(白细胞介素-2酪氨酸激酶)以及Tec(肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、RLK(静息淋巴细胞激酶)和BMX(X染色体骨髓酪氨酸激酶基因)都是一类没有受体且作用于多种免疫反应的酪氨酸激酶。BTK用作早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号传导和存活的调节剂。B细胞通过B细胞受体(BCR)进行信号传导，该B细胞受体识别附着在抗原提呈细胞表面的抗原，并被活化为成熟的抗体产生细胞。然而，经由BCR的异常信号传导导致异常的B细胞增殖并形成病理性自身抗体，并由此可诱发癌症、自身免疫疾病和/或炎性疾病。因此，在异常的B细胞增殖中，当BTK缺乏时，可能会阻断通过BCR的信号传导。从而，抑制BTK可以阻断B细胞介导的疾病过程，并且使用BTK抑制剂可能是治疗B细胞介导的疾病的有用方法。此外，除了B细胞外，BTK还可以由可能与疾病相关的其他细胞表达。例如，BTK是骨髓细胞中Fc-γ信号传导的重要组分，并且由肥大细胞表达。具体而言，BTK缺陷型骨髓诱导的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用，并且已知抑制BTK活性可用于治疗病理性肥大细胞反应，例如过敏和哮喘(Iwaki等人，J.BiolChem.2005280:40261)。此外，已知来自XLA患者的单核细胞(其中无BTK活性)在刺激后...
【技术保护点】
1.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：/n[化学式1]/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171011 KR 10-2017-01313491.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
其中，在化学式1中，
R1是-CO-(C1-4烷基)；-CO-(C3-6环烷基)；-CONH-(C1-4烷基)；或具有1至3个各自独立选自由N、O和S组成的组中的杂原子的5元或6元杂芳基，条件是5元或6元杂芳基具有至少一个N，
所述5元或6元杂芳基是未取代的或者取代有C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、苯氧基苯基、-(C1-4亚烷基)-(未取代或取代有C1-4烷基的苯基)或-CONH-(未取代或取代有C1-4烷基和/或卤素的苯基)，
L是键、C1-4亚烷基或-CO-，
R2是氢；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氨基；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；苯基；吡啶基；或者，选自由二氮杂环庚基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基组成的组中的杂环烷基，
所述杂环烷基是未取代的或取代有C1-4烷基、两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、取代有C1-4烷氧基的C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-(C1-4烷基)、-CO-(C3-6环烷基)或-CONH-(C1-4烷基)；
R3是氢、C1-4烷基或卤素；
R4是氢或C1-4烷基；以及
R5是C2-4烯基或C2-4炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1的所述5元或6元杂芳基是异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、吡啶基、噻二唑基或噻唑基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是-CO-(乙基)；-CO-(环丙基)；-CONH-(甲基)；取代有甲基的异噁唑基；取代有甲基的噁二唑基；未取代的或取代有甲基、乙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基苯基、甲基苄基、1-(甲基苯基)乙基或苯乙基的吡唑基；未取代的吡啶基；未取代的或取代有甲基的噻二唑基；或取代有甲基、三氟甲基或-CONH-(取代有甲基和氯的苯基)的噻唑基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是键、亚甲基或-CO-。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是氢；甲基；三氟甲基；二甲氨基；3,3-二甲基丁-2-基氨基；苯基；吡啶基；取代有甲基的二氮杂环庚基；未取代的或取代有两个甲基的吗啉代；取代有甲基、乙基、丙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、-CO-(甲基)、-CO-(乙基)-、-CO-(异丙基)、-CO-(环丙基)、-CONH-(甲基)、-CONH-(乙基)-或-CO-(异丙基)的哌嗪基；未取代的哌啶基；或未取代的吡咯烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是氢、甲基、氟或氯。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是氢、甲基或乙基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5是-CH＝CH2、-CH＝CHCH3或-C≡CH。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中化学式1由以下化学式1-1表示：
[化学式1-1]
其中，在化学式1-1中，
R’是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、苯氧基苯基、-(C1-4亚烷基)-(未取代或取代有C1-4烷基的苯基)或-CONH-(未取代或取代有C1-4烷基和/或卤素的苯基)，
L是键、C1-4亚烷基或-CO-，
R2是氢；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氨基；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；苯基；吡啶基；吗啉代；或哌啶基，并且
R5是C2-4烯基或C2-4炔基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化学式1由以下化学式1-2表示：
[化学式1-2]
其中，在化学式1-2中，
R”是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-CONH-(未取代或取代有C1-4烷基和/或卤素的苯基)，
L是键、C1-4亚烷基或-CO-，
R2是C1-4烷基；氨基；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；吡啶基；或选自由二氮杂环庚基、吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基组成的组中的杂环烷基，
所述杂环烷基是未取代的或取代有C1-4烷基、两个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、取代有C1-4烷氧基的C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-(C1-4烷基)、-CO-(C3-6环烷基)或-CONH-(C1-4烷基)，
R3是氢、C1-4烷基或卤素，
R4是氢或C1-4烷基，并且
R5是C2-4烯基或C2-4炔基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由化学式1表示的化合物是选自以下组成的组中的任意一种：
1)N-(4-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
2)N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
3)N-(4-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙炔酰胺，
4)N-(3-(4-苄基-6-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
5)N-(3-(4-苄基-6-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
6)N-(3-(4-苄基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙炔酰胺，
7)N-(3-(4-苄基-6-(5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
8)N-(3-(4-苄基-6-(5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
9)N-(3-(4-苄基-6-((5-(1-对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
10)N-(3-(4-苄基-6-(5-苯乙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
11)N-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4-苄基吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
12)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
13)N-(3-(6-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
14)N-(3-(6-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
15)N-(3-(6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
16)N-(3-(4-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
17)N-(3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
18)N-(3-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
19)N-(3-(4-((3,3-二甲基丁-2-基氨基)甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
20)2-(3-丙烯酰氨基苯基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-6-(5-甲基-1H...
【专利技术属性】
技术研发人员：金月永，朴贞恩，房极赞，朴埈奭，
申请(专利权)人：株式会社大熊制药，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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