作为HIV蛋白酶抑制剂的1-苄基-2-亚氨基-4-苯基-5-氧代咪唑烷衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供了包含式I化合物的药物组合物、用于制备式I化合物的方法、使用式I化合物在哺乳动物中治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS或延迟AIDS症状发作的治疗性方法。

1-benzyl-2-imino-4-phenyl-5-oximidazolidine derivatives as HIV protease inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HIV蛋白酶抑制剂的1-苄基-2-亚氨基-4-苯基-5-氧代咪唑烷衍生物
本公开涉及用于治疗逆转录病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起的感染)的新型化合物。本公开还涉及用于其制备的中间体以及含有这些化合物的药物组合物。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和相关疾病是世界范围内的主要公共卫生问题。1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。目前已批准了若干种蛋白酶抑制剂(PI)用于AIDS或HIV。然而，许多PI抑制剂的肝脏代谢率很高，这可能需要联合施用加强剂量或更频繁的剂量。此外，病毒抗性仍然是一个问题。因此，需要抑制HIV复制的新药剂。
技术实现思路
本公开提供了用于治疗HIV感染的化合物和方法。因此，在一个实施方式中，本专利技术提供了式I化合物：其中所示的变量(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n)定义于下文中。R1选自氢、卤素、氰基、C2-6炔基、-ORa、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-10元芳基和3至10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选经1-5个R20基团取代。各R2独立地选自氢、C1-6烷基、-NRaRb、卤素、氰基或-ORa，其中C1-6烷基任选经1-5个R20基团取代；或R1和R2与它们所连接的原子共同形成任选经1-5个R20基团取代的杂芳基。本文中，n为0、1或2。R3为C1-6烷基、C2-6炔基或3-10元环烷基，其各自任选经1-5个R20基团取代。R4选自-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)1-2ORb、-OS(O)1-2NRaRb或-ORa。R5选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中5-10元杂芳基任选经1-5个R20基团取代。R6为氢、卤素、氰基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)NRaRb或5-10元杂芳基，其任选经1-5个R20基团取代。各R7独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRaRb、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选经1-5个R20基团取代。本文中，m为0或1。Ra和Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，其各自任选经一至五个R21基团取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选经一至五个R21基团取代。各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2，或两个附接至同一基团的R20基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接C3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中C1-6烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选经一至五个卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、3-12元杂环基或-NO2取代。各R21独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-S(O)2-CH3、C1-6烷基氨基、-CN或卤素。以上公开的式I的变化形式中的每一个可进一步包括其药学上可接受的盐。还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，药物组合物还包含一种、两种、三种或四种其他治疗剂。还提供了治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，本公开涉及一种制品，其包含单位剂量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐。还提供了用于疗法中的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法中，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所述化合物。具体实施方式以下是在整个申请中使用的缩略语和缩写词的列表：缩写含义℃摄氏度ATP腺苷-5’-三磷酸aq水性AcOH乙酸calc’d计算值compd化合物d二重峰dd双二重峰DCE1,2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DIPEAN,N-二异丙基乙胺DME1,2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜dppf1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁EGTA乙二醇四乙酸EtOAc乙酸乙酯equiv/eq当量ESI电喷雾电离Ac乙酸酯Et乙基g克HATU2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯hERG人类Ether-à-go-go相关基因(humanEther-à-go-goRelatedGene)HPLC高效液相色谱h/hr小时Hz赫兹IC50半数最大抑制浓度J偶合常数Kg千克M摩尔m多重峰m/z质荷比M+质量峰M+H质量峰加氢Me甲基MeOH甲醇mg毫克MHz兆赫兹min/m分钟ml/mL毫升mM毫摩尔mmol毫摩尔MS质谱mw微波N当量(Normal)mol摩尔nM纳摩尔nmol纳摩尔NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振Ph苯基ppm百万分之prep制备型Rf保留因子RP反相RT/rt室温s秒s单峰t三重峰TEA三乙胺TFA三氟乙酸TLC薄层色谱TMS三甲基硅烷基WT野生型...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 US 62/572,2431.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
n为0-2；
m为0-1；
R1选自氢、卤素、氰基、C2-6炔基、-ORa、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-10元芳基和3-10元环烷基，其中C2-6炔基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选地经1-5个R20基团取代；
各R2独立地选自氢、C1-6烷基、-NRaRb、卤素、氰基和-ORa，其中所述C1-6烷基任选地经1-5个R20基团取代；或R1和R2与它们所连接的原子共同形成任选经1-5个R20基团取代的杂芳基；
R3为C1-6烷基、C2-6炔基或3-10元环烷基，各自任选地经1-5个R20基团取代；
R4选自-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)1-2ORb、-OS(O)1-2NRaRb和-ORa；
R5选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中所述5-10元杂芳基任选地经1-5个R20基团取代；
R6为氢、卤素、氰基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)NRaRb或5-10元杂芳基，其任选地经1-5个R20基团取代；
各R7独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRaRb、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选地经1-5个R20基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地经一至五个R21基团取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选地经一至五个R21基团取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN和-NO2，或两个附接至同一基团的R20基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接C3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中C1-6烷基、C2-6炔基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基和5-10元杂芳基各自任选地经一至五个卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、3-12元杂环基、C1-6卤代烷基、6-10元芳基和-NO2取代；并且
各R21独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-S(O)2-CH3、C1-6烷基氨基、-CN和卤素。


2.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
n为0-2；
m为0-1；
R1选自氢、卤素、氰基、C2-6炔基、-ORa、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-10元芳基和3-10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、6-10元芳基和3-10元环烷基各自任选地经1-5个R20基团取代；
各R2独立地选自氢、C1-6烷基、-NRaRb、卤素、氰基或-ORa，其中所述C1-6烷基任选地经1-5个R20基团取代；或R1和R2与它们所连接的原子共同形成杂芳基，其任选地经1-5个R20基团取代；
R3为C1-6烷基、C2-6炔基或3-10元环烷基，其各自任选地经1-5个R20基团取代；
R4选自-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)1-2ORb、-OS(O)1-2NRaRb或-ORa；
R5选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中所述5-10元杂芳基任选地经1-5个R20基团取代；
R6为氢、卤素、氰基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)NRaRb或5-10元杂芳基，其任选地经1-5个R20基团取代；
各R7独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRaRb、卤素、氰基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选地经1-5个R20基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地经一至五个R21基团取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选地经一至五个R21基团取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2，或两个附接至同一基团的R20基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接C3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中C1-6烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地经一至五个卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、3-12元杂环基或-NO2取代；并且
各R21独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-S(O)2-CH3、C1-6烷基氨基、-CN或卤素。


3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1为经1-2个R20基团取代的5-10元杂芳基。


4.权利要求3所述的化合物，其中R1为经3-6元环烷基取代的5-10元杂芳基。


5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中n为0。


6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。


7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4为-OC(O)NHRb或-NHC(O)Rb。


8.权利要求7所述的化合物，其中R4为-OC(O)NHRb且Rb为经C1-6卤代烷基取代的环丙基。


9.权利要求7所述的化合物，其中R4为-NHC(O)Rb且Rb为经C1-6卤代烷基取代的环丙基。


10.权利要求8或9所述的化合物，其中所述C1-6卤代烷基为CF3或CHF2。


11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5为经1-2个R20基团取代的5-10元杂芳基。


12.权利要求11所述的化合物，其中R5为经C1-6卤代烷基取代的5-10元杂芳基。


13.权利要求12所述的化合物，其中所述C1-6卤代烷基为CHF2。


14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中m为1。


15.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中m为0。


16.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R6为卤素。


17.权利要求16所述的化合物，其中R6为氯。


18.一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
n为0-2；
m为0-1；
R1选自氢、卤素、氰基、C2-6炔基、-ORa、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-10元芳基和3-10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-10元芳基和3-10元环烷基各自任选地经1-5个R20基团取代；
各R2独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、-NRaRb、卤素、氰基或-ORa，其中所述C1-6烷基任选地经1-5个R20基团取代；或其中R1和R2与它们所连接的原子共同形成杂芳基，其任选地经1-5个R20基团取代；
R3为C1-6烷基、C2-6炔基或3-10元环烷基，其各自任选地经1-5个R20基团取代；
X为氧代或NRa；
Y为-NRaRb；
R5选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中所述5-10元杂芳基任选地经1-5个R20基团取代；
R6为氢、卤素、-CN、C1-3卤代烷氧基、-C(O)NRaRb或5-10元杂芳基，其任选地经1-5个R20基团取代；
各R7独立地选自氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRaRb、卤素、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选地经1-5个R20基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基，其各自任选地经一至五个R21基团取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选地经一至五个R21基团取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2，或两个附接至同一基团的R20基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接C3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中C1-6烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地经一至五个卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、3-12元杂环基或-NO2取代；并且
各R21独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基、氨基、-S(O)2-CH3、C1-6烷基氨基、-CN或卤素。


19.权利要求18所述的化合物，其中X为氧代。


20.权利要求18所述的化合物，其中Y为-NHRb，其中Rb为经C1-6卤代烷基取代的环丙基。


21.权利要求20所述的化合物，其中所述C1-6卤代烷基为CF3或CHF2。


22.一种式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐：






其中，
n为0-2；
m为0-1；
R1选自氢、卤素、氰基、C2-6炔基、-ORa、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-10元芳基和3-10元环烷基，其中5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-10元芳基和3-10元环烷基各自任选地经1-5个R20基团取代；
各R2独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、-NRaRb、卤素或-ORa，其中所述C1-6烷基任选地经1-5个R20基团取代；或其中R1和R2与它们所连接的原子共同形成杂芳基，其任选地经1-5个R20基团取代；
R3为C1-6烷基、C1-6炔基或3-10元环烷基，其各自任选地经1-5个R20基团取代；
R5选自氰基、卤素和5-10元杂芳基，其中所述5-10元杂芳基任选地经1-5个R20基团取代；
R6为氢、卤素、-CN、C1-3卤代烷氧基、-C(O)NRaRb或5-10元杂芳基，其任选地经1-5个R20基团取代；
各R7独立地选自氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRaRb、卤素、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-10元芳基、3-6元环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基各自任选地经1-5个R20基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基，其各自任选经一至五个R21基团取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子共同形成3-12元杂环基，其任选地经一至五个R21基团取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2，或两个附接至同一基团的R20基团可连接在一起以形成稠合、螺合或桥接C3-10环烷基或3-12元杂环基环，其中C1-6烷基、3-10元环烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地经...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·R·蔡，A·赵，A·Z·G·布恩罗斯特罗，韩晓春，S·Y·加布里，R·麦克法登，戚颖玫，J·沃伊特，杨红，许洁，徐连红，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US