【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术提供了基于酰亚胺的化合物，包括包含其的双官能化合物；和相关使用方法。所述双官能化合物可以用作靶向泛素化的调节剂，尤其相对于多种多肽和其它蛋白质，所述多肽和其它蛋白质由根据本专利技术的双官能化合物降解和/或另外抑制。
技术介绍
0、背景
1、大多数小分子药物结合在紧密且界限分明的袋中的酶或受体。另一方面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知地由于其大接触表面和所涉及的浅槽或平坦界面而难以使用小分子靶向。e3泛素连接酶(其中数百种在人类中已知)赋予底物对于泛素化的特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性而是比通用蛋白酶体抑制剂更吸引人的治疗性标靶。e3连接酶的配位体的开发已经被证明具挑战性，部分由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的开发已经提供了结合到这些连接酶的特异性配位体。例如，自从发现了nutlin，第一种小分子e3连接酶抑制剂，已经报道了靶向e3连接酶的其它化合物，但所述领域仍开发不充分。
2、一种具有治疗潜力的e3连接酶是冯希佩尔-林道(von hippel-l...
【技术保护点】
1.一种化合物，其具有包含以下的化学结构：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有包含以下的化学结构：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述CLM包含衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化学基团是邻苯二甲酰亚氨基或其类似物或衍生物。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述CLM是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其电子等排体或其衍生物。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物还包含ULM、第二CLM、CLM'或其多者或组合，其中
7.如...
【技术特征摘要】
1.一种化合物，其具有包含以下的化学结构：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有包含以下的化学结构：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述clm包含衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化学基团是邻苯二甲酰亚氨基或其类似物或衍生物。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述clm是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其电子等排体或其衍生物。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物还包含ulm、第二clm、clm'或其多者或组合，其中
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述clm具有由以下表示的化学结构：
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述clm选自由以下组成的组：
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述接头基团(l)包含由下式表示的化学结构单元：
10.根据权利要求2所述的化合物，其中所述ptm是结合到标靶蛋白质、标靶多肽或其片段的蛋白质标靶部分，其中所述标靶蛋白质、所述标靶多肽或所述其片段具有选自由以下组成的组的生物功能：结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中所述ptm基团是结合到标靶蛋白质的部分，其中所述标靶蛋白质选自由以下组成的组：b7.1和b7、tinfrlm、tnfr2、nadph氧化酶、bclibax和细胞凋亡途径中的其它伴侣、c5a受体、hmg-coa还原酶、pde v磷酸二酯酶类型、pde iv磷酸二酯酶类型4、pde i、pdeii、pdeiii、角鲨烯环化酶抑制剂、cxcr1、cxcr2、氧化氮(no)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5ht受体、多巴胺受体、g蛋白、gq、组胺受体、5-脂加氧酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫gapdh、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、jaw stat、rxr和类似物、hiv 1蛋白酶、hiv 1整合酶、流感、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药性(mdr)、蛋白质p-糖蛋白(和mrp)、酪氨酸激酶、cd23、cd124、酪氨酸激酶p56 lck、cd4、cd5、il-2受体、il-1受体、tnf-αr、icam1、cat+通道、vcam、vla-4整合蛋白、选择蛋白、cd40/cd40l、神经激肽和受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38 map激酶、ras/raf/me/erk途径、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、hcv、ns3蛋白酶、hcv ns3 rna螺旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻病毒3c蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(hsv-i)、蛋白酶、巨细胞病毒(cmv)蛋白酶、聚(adp-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、c-kit、tgfβ活化激酶1、雷帕霉素的哺乳动物标靶、shp2、雄激素受体、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、雌激素受体、雌激素相关受体、局部粘着斑激酶、src、内皮素受体、神经肽y和受体、腺苷受体、腺苷激酶和amp脱氨酶、嘌呤能受体(p2y1、p2y2、p2y4、p2y6、p2x1-7)、法呢基转移酶、香叶基香叶基转移酶、ngf的trka a受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶flk-iikdr、玻连蛋白受体、整合蛋白受体、her-21neu、端粒酶抑制、胞质磷脂酶a2和egf受体酪氨酸激酶。其它蛋白质标靶包括例如蜕皮素20-单加氧酶、gaba门控氯化物通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白、钙释放通道和氯化物通道。其它标靶蛋白质包括乙酰-coa羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸-磷酸合酶。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中所述ptm基团是hsp90抑制剂；激酶抑制剂；磷酸酶抑制剂、hdm2/mdm2抑制剂、靶向人类含bet溴结构域的蛋白质的化合物、hdac抑制剂、人类赖氨酸甲基转移酶抑制剂、靶向raf受体的化合物、靶向fkbp的化合物、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物、靶向芳基烃受体的化合物、靶向雄激素受体的化合物、靶向雌激素受体的化合物、靶向雌激素相关受体的化合物、靶向甲状腺激素受体的化合物、靶向hiv蛋白酶的化合物、靶向hiv整合酶的化合物、靶向hcv蛋白酶的化合物或靶向酰基蛋白质硫酯酶1和/或2的化合物。
13.如权利要求2所述的化合物，其中所述ptm基团选自由以下组成的组：tank结合激酶1(tbk1)、雌激素受体α(erα)、含溴结构域的蛋白质4(brd4)、雄激素受体(ar)和c-myc。
14.一种组合物，其包含如权利要求2所述的化合物。
15.一种药物组合物，其包含如权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载剂、添加剂和/或赋形剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其还包含生物活性剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述生物活性剂是抗病毒剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述抗病毒剂是抗hiv剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述抗hiv剂是核苷逆转录酶抑制剂(nrti)、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂或其混合物。
20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述抗病毒剂是抗hcv剂。
21.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述生物活性剂选自由以下组成的组：消炎剂、免疫剂、心血管剂和神经剂。
22.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述生物活性剂是抗癌剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗癌剂选自由以下组成的组：依维莫司、曲贝替定、阿布拉克恩、tlk 286、av-299、dn-101、帕唑帕尼、gsk690693、rta 744、on0910.na、azd 6244(arry-142886)、amn-107、tki-258、gsk461364、azd 1152、恩扎妥林、凡德他尼、arq-197、mk-0457、mln8054、pha-739358、r-763、at-9263、flt-3抑制剂、vegfr抑制剂、egfr tk抑制剂、极光激酶抑制剂、pik-1调节剂、bcl-2抑制剂、hdac抑制剂、c-met抑制剂、parp抑制剂、cdk抑制剂、egfr tk抑制剂、igfr-tk抑制剂、抗hgf抗体、pi3激酶抑制剂、akt抑制剂、mtorc1/2抑制剂、jak/stat抑制剂、检查点-1或2抑制剂、局部粘着斑激酶抑制剂、map激酶激酶(mek)抑制剂、vegf trap抗体、培美曲塞、埃罗替尼、达沙替尼、尼罗替尼、德卡他尼、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴塔布林、奥法木单抗、扎木单抗、依特卡林、粉防己碱、鲁比替康、替米利芬、奥利默森、替西里木单抗、依匹木单抗、棉子酚、bio 111、131-i-tm-601、alt-110、bio 140、cc 8490、西仑吉肽、吉马替康、il13-pe38qqr、ino 1001、ipdr1 krx-0402、硫蒽酮、ly 317615、纽迪、维特斯潘、rta744、sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、xr 311、罗米地辛、ads-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、zk-304709、seliciclib、pd0325901、azd-6244、卡培他滨、l-谷氨酸、n-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-二钠盐七水合物、喜树碱、peg标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、des(二乙基己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐单抗、imc-1c11、chir-258、)；3-[5-(甲磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、瓦他拉尼、ag-013736、ave-0005、[d-ser(but)6,azgly 10]的醋酸盐(pyro-glu-his-trp-ser-tyr-d-ser(but)-leu-arg-pro-azgly-nh2醋酸盐[c59h84n18oi4-(c2h4o2)x，其中x＝1到2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、cp-724714；tak-165、hki-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、abx-egf抗体、爱必妥、ekb-569、pki-166、gw-572016、约纳法尼、bms-214662、替匹法尼；氨磷汀、nvp-laq824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素a、fk-228、su11248、索拉非尼、krn951、氨鲁米特、胺苯吖啶、阿那格雷、l-天冬酰胺酶、卡介苗(bcg)疫苗、阿霉素、博莱霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐)、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、二乙基己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲二乙胺、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥西单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春花碱、长春瑞滨、拓朴替康、拉唑辛、马立马司他、col-3、新伐司他、bms-275291、角鲨胺、内皮抑素、su5416、su6668、emd121974、白介素-12、im862、血管抑素、维他辛、屈洛昔芬、碘昔芬、螺甾内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、不含克列莫佛的紫杉醇、多西他赛、埃匹塞隆b、bms-247550、bms-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、era-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、tse-424、hmr-3339、zk186619、拓朴替康、ptk787/zk 222584、vx-745、pd184352、雷帕霉素、40-o-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、ap-23573、rad001、abt-578、bc-210、ly294002、ly292223、ly292696、ly293684、ly293646、渥曼青霉素、zm336372、l-779,...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·克鲁斯，A·P·克鲁，H·董，J·王，Y·钱，M·金，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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