6-氯-7-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶的盐和多晶型形式制造技术

本发明专利技术涉及化合物A(6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6
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氯
‑7‑
(4
‑
(4
‑
氯苄基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(1,3
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
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3H
‑
咪唑并[4,5
‑
B]吡啶的盐和多晶型形式


[0001]本专利技术涉及药物活性化合物的盐和多晶型形式。更具体地，本专利技术涉及作为极光激酶酶活性抑制剂的化合物的盐和物理形式。本专利技术的化合物也是FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)活性的抑制剂。本专利技术还涉及用于制备所述化合物的盐和结晶形式的工艺，涉及包含所述化合物的盐和结晶形式的药物组合物，并且涉及所述化合物的盐和结晶形式在治疗增殖性疾患诸如癌症以及其中牵涉极光激酶和/或FLT3活性的其他疾病或病症中的用途。

技术介绍

[0002]增殖性疾病诸如癌症的特征在于不受控制和不受调节的细胞增殖。确切地说，致使细胞以不受控制和不受调节的方式增殖的原因已成为近几十年来深入研究的焦点。
[0003]极光激酶是三种丝氨酸
‑
苏氨酸激酶(表示为A、B和C)的家族，在有丝分裂的不同阶段中发挥关键和独特的作用。在有丝分裂的早期阶段，极光激酶A与调节中心体成熟和有丝分裂纺锤体组装的Xklp2靶蛋白(TPX2)形成复合物。极光激酶B与内着丝粒蛋白(INCENP)、生存素和borealin形成复合物，从而调节染色体凝聚、染色体列队、有丝分裂检查点和胞质分裂。已经报道了极光激酶A和极光激酶B在广泛的人类恶性肿瘤(包括乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、神经胶质瘤、甲状腺癌和精原细胞瘤)中的过表达。极光激酶C在有丝分裂过程中的功能尚不清楚。然而，已经报道了极光激酶C在睾丸中的高表达。
[0004]FLT3是属于III类受体酪氨酸激酶(RTK)家族的跨膜激酶。FLT3配体(FL)与其受体的结合导致二聚化、自磷酸化和随后的下游信号传导通路的活化。在急性髓性白血病(AML)母细胞中已经发现高水平的FLT3表达，并且在AML患者中已经鉴定出两类主要的突变，即内部串联重复(ITD)和酪氨酸激酶结构域(TKD)点突变。在20％
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25％的AML患者中检测到内部串联重复，并且在5％
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10％的AML患者中检测到酪氨酸激酶结构域点突变。
[0005]因此，还需要具有既抑制极光激酶又抑制FLT3的双重作用的化合物。此类化合物可用于治疗其中牵涉极光激酶和/或FLT3的疾病和/或病症，诸如例如AML。
[0006]本文所述的化合物A是此类双重抑制化合物之一，其具有抑制极光激酶A、极光激酶B、极光激酶C和FLT3激酶的高活性，以及由于与细胞色素P450活性和hERG的最低程度的相互作用而产生的有利治疗窗。化合物A的制备和生物测试描述于WO 2013/190319中。其他有前景的极光激酶/FLT3激酶双重抑制剂也描述于WO2013/190319中。
[0007]为了制备用于临床使用的活性药物成分(API)，其必须具有能够实现商业上可行的制造工艺的某些物理特性。因此，API的物理和化学稳定性是重要的因素。例如，API和含有API的制剂必须能够在合理的时间段内有效地储存而不表现出物理化学特性的变化。此外，API在制造工艺期间通常需要与溶剂接触，因此希望API在常用的有机溶剂中具有稳定性。
[0008]此外，该化合物理想地具有一定程度的固有水溶性，使得它可以按提供可接受的生物利用率(例如通过胃肠吸收)的方式配制。获得满足这些复杂且通常矛盾的要求的治疗
上有前景的API形式是药物开发的重大障碍。
[0009]因此，本专利技术的目的是提供具有以上提及的有利特性中的一种或多种有利特性的API化合物A的新形式。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及化合物A的盐和多晶型形式。化合物A(6
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氯
‑7‑
(4
‑
(4
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氯苄基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(1,3
‑
二甲基
‑
1H
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吡唑
‑4‑
基)
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3H
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咪唑并[4,5
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b]吡啶)具有以下结构：
[0011][0012]化合物A是强效的极光激酶A、极光激酶B、极光激酶C和FLT3激酶抑制剂，并且由于与hERG通道和细胞色素P450酶的最低程度的相互作用而具有大的治疗指数。本专利技术人已经发现化合物A的多种盐和多晶型形式。
[0013]化合物A的盐
[0014]本专利技术提供了化合物A的盐。例如，本专利技术提供了化合物A富马酸盐、化合物A甲磺酸盐、化合物A盐酸盐、化合物A苹果酸盐、化合物A硫酸盐和化合物A酒石酸盐。更具体地，本专利技术提供了化合物A半富马酸盐、化合物A单富马酸盐、化合物A单甲磺酸盐、化合物A二甲磺酸盐、化合物A单盐酸盐和化合物A二盐酸盐。
[0015]本专利技术人发现，这些盐中的许多盐提供了化合物A的水溶性的所需改善。例如，与化合物A的游离碱相比，甲磺酸盐和盐酸盐提供了意料不到的溶解度大幅度增加，并考虑进行进一步开发。然而，当考虑更广泛的因素(包括吸湿性)时，化合物A富马酸盐被开发为甚至更有利的盐形式。
[0016]化合物A的优选盐是富马酸盐，特别是单富马酸盐。
[0017]化合物A的多晶型形式
[0018]本专利技术提供了极光激酶/FLT3双重抑制剂化合物A的多晶型形式。本专利技术提供了化合物A的结晶形式，例如结晶化合物A游离碱和结晶化合物A富马酸盐。本专利技术提供了无定形化合物A，例如无定形化合物A游离碱和无定形化合物A富马酸盐。本专利技术提供了化合物A的形式1。本专利技术提供了化合物A的形式2。本专利技术提供了化合物A的形式3。本专利技术提供了化合物A的形式4。本专利技术提供了化合物A的形式5。本专利技术提供了化合物A的形式6。本专利技术提供了化合物A的形式7。本专利技术提供了化合物A的形式8。本专利技术人已经发现化合物A的形式1是特别有利的。
[0019]形式1
[0020]在一个方面，本专利技术涉及化合物A的形式1。形式1的特征在于以下特性中的一种或多种特性：
[0021]a)形式1表现出的XRPD图在大约以下位置(
±
0.1)处具有至少以下XRPD峰(CuK
°
2θ)：12.9、20.5、21.2、22.9和23.4；
[0022]b)形式1表现出与图1所示基本上相同的XRPD图；
[0023]c)形式1在298K时基本上表现出以下晶胞参数：
[0024][0025]d)形式1表现出的DTA
‑
TGA热谱图包含一个主要吸热峰，起始温度为约238(
±
0.5)℃；
[0026]e)形式1表现出与图11本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物A的富马酸盐：2.根据权利要求1所述的富马酸盐，其中，其中化合物A与富马酸的摩尔比为1:1。3.根据权利要求1所述的富马酸盐，其中化合物A与富马酸的摩尔比为2:1。4.根据任一项前述权利要求所述的富马酸盐，其中所述盐是结晶的。5.一种化合物A富马酸盐的结晶形式1：其特征在于以下特性中的一种或多种特性：a)XRPD图在大约以下位置(
±
0.1)处具有至少以下XRPD峰(CuK
°
2θ)：12.9、20.5、21.2、22.9和23.4；b)XRPD图与图1所示基本上相同；c)在298K下基本上具有以下晶胞参数：d)DTA
‑
TGA热谱图包含一个主要吸热峰，起始温度为约238(
±
0.5)℃；e)DTA
‑
TGA热谱图与图11所示基本上相同；f)富马酸与化合物A的摩尔比为1:1；g)为非溶剂化晶体结构；以及/或者h)可由1
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丁醇、1
‑
丙醇、2
‑
乙氧基乙醇、丙酮、乙腈、MEK、THF、1,1
‑
二甲氧基甲烷或DMSO获得。6.根据权利要求5所述的结晶形式，其中形式1的特征在于a)、b)和c)中的至少一者。7.一种化合物A富马酸盐的结晶形式2：
其特征在于以下特性中的一种或多种特性：a)XRPD图在大约以下位置(
±
0.1)处具有至少以下XRPD峰(CuK2θ)：15.4、15.8、16.3和24.5；b)XRPD图与图2所示基本上相同；c)在298K下基本上具有以下晶胞参数：d)DTA
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TGA热谱图包含一个主要吸热峰，起始温度为约231(
±
0.5)℃；e)DTA
‑
TGA热谱图与图12所示基本上相同；f)富马酸与化合物A的摩尔比为1:1；g)为非溶剂化晶体结构；以及/或者h)可由1,4
‑
二氧六环获得。8.根据权利要求7所述的结晶形式，其特征在于a)、b)和c)中的至少一者。9.一种化合物A富马酸盐的结晶形式3：其特征在于以下特性中的一种或多种特性：a)XRPD图在大约以下位置(
±
0.1)处具有至少以下XRPD峰(CuK2θ)：8.8、17.4、17.7和18.2；b)XRPD图与图3所示基本上相同；c)在298K下基本上具有以下晶胞参数：
d)DTA
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TGA热谱图包含一个主要吸热峰，起始温度为约184(
±
0.5)℃；e)DTA
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TGA热谱图与图13所示基本上相同；f)富马酸与化合物A的摩尔比为1:2；g)为一水合晶体结构；以及/或者h)可由二甲氧基甲烷、2
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MeTHF、水:甲醇(0:100、40:60、80:20、95:5、100:0)、EtOAc IPA、MEK、MIBK、THF、丙酮、乙腈获得。10.根据权利要求9所述的结晶形式，其特征在于a)、b)和c)中的至少一者。11.一种化合物A富马酸盐的结晶形式4：其特征在于以下特性中的一种或多种特性：a)XRPD图在大约以下位置(
±
0.1)处具有至少以下XRPD峰(CuK2θ)：16.3、18.7、22.8、23.1和25.7；b)XRPD图与图4所示基本上相同；c)DTA
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TGA热谱图包含一个主要吸热峰，起始温度为约142(
±
0.5)℃；d)DTA
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TGA热谱图与图14所示基本上...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：癌症研究所皇家癌症医院，
类型：发明
国别省市：