3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及3

【技术实现步骤摘要】
3
‑
苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种3
‑
苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]有机硫化物具有广泛应用前景，在有机硫化合物的合成中，有时会引入杂环来增强其生物活性，某些杂环的引入会带来特殊的药效或者生物活性，如下式代表性的双杂环硫醚化合物可作为多种酶的抑制剂。
[0003][0004]然而，对于本领域技术人员而言，引入哪些杂环、引入到哪些位点、会产生何种活性均无法预期。并且现有的有机硫化物多为免疫制剂，较少在抗肿瘤方面表现出活性。
[0005]关于有机硫化物的制备方法，近些年，一些课题组报道了含硫双杂环化合物的合成。如Yang课题组(AdvancedSynthesis&Catalysis,2019,361,4558
‑
4567)开发了一种碘化亚铜催化的串联反应用于合成新型硫醚化苯并噻唑/咪唑并吡啶的双杂环衍生物，使用了二硫化碳作为合成砌块。Dong课题组(J.Org.Chem.2022,87,2446
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2455)报道了碘催化不对称含硫双杂环化合物的合成新方法，使用了TMTD作为硫基来源，在强氧化剂过硫酸铵的促进下和2位羟基、氨基、巯基取代的芳香胺以及吲哚类衍生物反应，以高收率得到了一系列硫化双杂环衍生物。Kapdi课题组(ChemicalCommunications,2021,57,8202
‑r/>8205)报道了一种绿色合成不对称双杂环硫醚化合物的反应，使用了咪唑并吡啶化合物和氯代杂环化合物为原料，在DMSO/HFIP反应体系中实现了该硫化反应。
[0006]可以看出，上述有机硫化物均为双环结构，且引入硫桥时使用的硫源有异味，且为液体，不容易操作，而且大多使用了金属催化剂、强氧化剂、活化的底物。金属催化剂和强氧化剂的过多使用会导致合成药物过程中残留，从而对人体产生伤害。在环境友好的绿色化学发展理念指导下，在不添加金属强氧化剂条件下开发一条直接且简洁有效的合成策略来构建具有生物活性的有机硫化物对研发具有自主知识产权的药物具有重要意义。

技术实现思路

[0007]为此，本专利技术的一个目的是提供一种3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物，该类化合物可以作为一类新的抗肿瘤药物的先导化合物。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供一种上述3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物的制备方法。
[0009]本专利技术的又一个目的是提供一种上述3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物的用途。
[0010]本专利技术的上述目的是采用如下技术方案来实现的。
[0011]一方面，本专利技术提供一种3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物具有如下结构式：
[0012][0013]其中R1，R2，R3，R4独立地选自氢、烷基、芳基、烷氧基、卤素和卤代C1‑3的烷基。
[0014]优选地，R1，R2，R3，R4独立地选自C1‑6的烷基、芳基、C1‑6的烷氧基、卤素和三氟甲基。
[0015]优选地，R1为氢或卤素；
[0016]优选地，R2为氢或C1‑3的烷氧基；
[0017]优选地，R3为氢、卤素或C1‑3的烷基；
[0018]优选地，R4为氢、C1‑3的烷氧基、卤代C1‑3的烷基或芳基(例如R4与其相邻的苯环形成联苯)。
[0019]在一个具体实施方案中，R1为氢或卤素；R2为氢或C1‑3的烷氧基；R3为氢、卤素或C1‑3的烷基；R4为氢、C1‑3的烷氧基、卤代C1‑3的烷基或芳基 (例如R4与其相邻的苯环形成联苯)。
[0020]在一些具体的实施方案中，本专利技术的衍生物的结构如下：
[0021][0022]另一方面，本专利技术提供一种3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0023]在有机溶剂中，使得2
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(炔苯基)苯酚、硫粉和咪唑并[1,2
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a]吡啶类化合物在碱存在下发生反应。
[0024]优选地，所述有机溶剂选自DMF、DMAc、DMSO和NMP中的一种或多种，优选为DMSO。
[0025]优选地，所述碱为碳酸钠、硫化钠、碳酸钾、碳酸氢钠的一种或多种，优选为碳酸氢钠。
[0026]优选地，所述反应温度为100～120℃，优选为110℃。
[0027]优选地，所述反应时间为6～24小时，优选为10小时。
[0028]优选地，所述咪唑并[1,2
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a]吡啶类化合物与所述有机溶剂之间的摩尔体积比为0.1～0.3：1(毫摩尔/毫升)，优选为0.2(毫摩尔/毫升)。
[0029]优选地，所述2
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(炔苯基)苯酚、所述硫粉和所述咪唑并[1,2
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a]吡啶类化合物之间的摩尔比为2：2：1～4：4：1，优选为2：4：1。
[0030]优选地，所述碱的加入量与所述咪唑并[1,2
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a]吡啶类化合物之间的摩尔比为1：1～4：1，优选为2：1。
[0031]再一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包括前述的3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
[0032]再又一方面，本专利技术提供一种3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤的药物中的应用。
[0033]优选地，所述肿瘤选自肺癌、胃癌、乳腺癌。
[0034]与现有技术相比较，本申请提供一种3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物，本申请
的3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物对多种肿瘤细胞表现出了优异的抗肿瘤活性，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗癌药物，例如制备成抗肺癌，胃癌，乳腺癌药物。
[0035]此外，在制备方法中，本申请采用廉价无害的硫粉作为原料进行合成，没有异味，绿色、环保，且为固体原料，便于操作。
具体实施方式
[0036]以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明，需要解释的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。
[0037]一方面，本专利技术提供一种3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物具有如下结构式：
[0038][0039]其中R1，R2，R3，R4独立地选自氢、烷基、芳基、烷氧基、卤素和三氟甲基。
[0040]优选地，R1，R2，R3，R4独立地选自C1‑6的烷基、芳基、C1‑6的烷氧基、卤素和卤代C1‑3的烷基。
[0041]优选地，R1为氢或卤素；
[0042]优选地，R2为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物具有如下结构式：其中R1，R2，R3，R4独立地选自氢、烷基、芳基、烷氧基、卤素和卤代C1‑3的烷基。2.根据权利要求1所述的3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1，R2，R3，R4独立地选自C1‑6的烷基、芳基、C1‑6的烷氧基、卤素和三氟甲基。3.根据权利要求1或2所述的3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢或卤素；优选地，R2为氢或C1‑3的烷氧基；优选地，R3为氢、卤素或C1‑3的烷基；优选地，R4为氢、C1‑3的烷氧基、卤代C1‑3的烷基或芳基(例如R4与其相邻的苯环形成联苯)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢或卤素；R2为氢或C1‑3的烷氧基；R3为氢、卤素或C1‑3的烷基；R4为氢、C1‑3的烷氧基、卤代C1‑3的烷基或芳基(例如R4与其相邻的苯环形成联苯)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述的3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物的结构如下：
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述的3
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苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物的制备方法，该方法包括如下步骤：...

【专利技术属性】
技术研发人员：付亚宁，韩书磊，陈欢，王红娟，刘彤，田雨闪，侯宏卫，胡清源，郭涛，朱丛军，
申请(专利权)人：国家烟草质量监督检验中心，
类型：发明
国别省市：