一种瑞来巴坦的简便制备方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞来巴坦的简便制备方法，利用(S)‑N‑保护基‑5‑氧代‑2‑哌啶甲酸或其盐形式为起始原料，先制备得到关键中间体(2S,5R)‑5‑苄氧胺基哌啶‑2‑甲酸，然后与光气、固体光气或双光气经酰氯化、环脲化、与1‑保护基‑4‑氨基哌啶反应，得到(2S,5R)‑6‑苄氧基‑N‑(1‑保护基哌啶‑4‑基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺，再经脱苄基、磺酰氧化、成铵盐、脱保护基制得瑞来巴坦。本发明专利技术原料价廉易得，成本低；工艺过程操作安全简便，废水、废盐产生量小，绿色环保；反应原子经济性高，各步反应选择性高、纯度和收率高，利于工业化生产。

A simple method for the preparation of rilebartan

【技术实现步骤摘要】
一种瑞来巴坦的简便制备方法
本专利技术涉及一种瑞来巴坦的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
技术介绍
瑞来巴坦(Relebactam，I)是默克公司研发的一种新型二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，其结构和阿维巴坦类似。瑞来巴坦和亚胺培南-西司他丁的组合疗法关键Ⅲ期研究取得了积极的试验数据，与亚胺培南-西司他丁方案相比，瑞来巴坦和亚胺培南-西司他丁的组合可以有效治疗亚胺培南非敏感性细菌感染，且具有较低的肾毒性。因此，研究瑞来巴坦的合成和作用具有重要意义。瑞来巴坦(I)的CAS号为1174018-99-5，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(N-(4-哌啶基)氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸，结构式如下：文献“OrganicLetters,2014,16,174-177”以及专利文献US9556174均使用(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺作为关键中间体制备瑞来巴坦(I)。其以S-哌啶-2-甲酸为起始原料，经过酶选择性氧化制备(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸，利用邻硝基苯磺酰氯保护哌啶环氨基得到1-(2-硝基)苯磺酰基-(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸，然后内酯化，和1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶取代反应，羟基保护得到(2S,5S)-1-(2-硝基)苯磺酰基-5-(2-硝基)苯磺酰氧基-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基哌啶-2-甲酰胺，再和N-苄氧基对硝基苯磺酰胺取代得到(2S,5R)-1-(2-硝基)苯磺酰基-5-(N-苄氧基-N-对硝基苯磺酰基)-氨基-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基哌啶-2-甲酰胺，再经巯基乙酸碱性条件下脱对硝基苯磺酰基得到(2S,5R)-5-苄氧氨基-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基哌啶-2-甲酰胺，然后三光气-有机胺环脲化得到关键中间体(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，再经脱苄基、硫酸酯化、脱叔丁氧羰基制备瑞利巴坦，见反应路线1。上述反应路线1所用原料不易获得，原料纯度低，使用邻硝基苯磺酰氯依次进行哌啶环、羟基的保护，邻硝基苯磺酰氯使用量大，N-苄氧基对硝基苯磺酰胺取代反应收率低，巯基乙酸碱性条件下脱对硝基苯磺酰基选择性低，且使用特殊臭味的巯基乙酸，操作环境差；上述反应路线1废盐量大，废水量大，原子经济性差，操作繁琐，总收率低，不利于工业化生产。专利文献US9556174使用(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸钠和1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶为原料，经过EDC盐酸盐和1-羟基苯并三唑偶合反应，得到关键中间体，再经脱苄基、硫酸酯化、脱叔丁氧羰基制备瑞来巴坦，见反应路线2。上述反应路线2所用原料(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸钠价格高，不易获得，实际工业化价值较低。文献“OrganicLetters，2011,13,5480-5483”报道了以L-焦谷氨酸为起始原料，先与N-苄氧羰基-4-氨基哌啶在EDC盐酸盐和1-羟基苯并三唑作用下缩合形成酰胺中间体，再于DMAP作用下，利用二碳酸二叔丁酯进行氮保护。所得中间体在叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜作用下开环得到增加一个碳原子的硫鎓中间体，再利用铱催化关环得到N-Boc-5-氧代-2-哌啶甲酰胺类的中间体。所得中间体经硼氢化锂选择性还原羰基得到S构型的醇中间体，然后以磺酰氯如对三氟甲基苯磺酰氯保护羟基，再利用N-Boc-苄氧胺取代羟基，并与对甲苯磺酸成盐。所得对甲苯磺酸盐在碱性条件下与三光气反应得到中间体5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸(VII)，再与三氧化硫吡啶、四丁基硫酸氢铵反应、酸性水解即得产品I。上述反应路线3中使用了EDC盐酸盐、1-羟基苯并三唑作为缩合剂，原子经济性低；所用三甲基碘化亚砜和金属铱催化剂价格昂贵，大大增加了产品成本。该路线操作繁琐，成本高，不利于实现工业化。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种瑞来巴坦的简便制备方法，具体包括关键中间体(2S,5R)-5-苄氧胺基哌啶-2-甲酸的制备，以及利用上述关键中间体制备瑞来巴坦。本专利技术原料价廉易得，不需要价格昂贵的保护剂和羰基化试剂，成本低；工艺过程操作安全简便，废水、废盐产生量小，绿色环保；反应原子经济性高，各步反应选择性高、纯度和收率高，利于工业化生产。术语说明：式II化合物：(S)-N-保护基-5-氧代-2-哌啶甲酸；结构式中，PG代表保护基；式III化合物：(2S,5R)-5-苄氧胺基哌啶-2-甲酸；结构式中，Bn代表苄基；式IV化合物：(2S,5R)-6-苄氧基-N-(1-保护基哌啶-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；式V化合物：[(2S,5R)-2-(N-(1-保护基哌啶-4-基)氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸四正丁基铵盐；其中，Bu代表正丁基；式VI化合物：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸酯；式VII化合物：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸；本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种瑞来巴坦的制备方法，包括步骤：(1)由式II化合物或其盐形式制备式III化合物；其中，式II化合物结构式中，PG保护基为苄基、苯甲酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烷氧羰基；(2)于溶剂E中，式III化合物和光气、固体光气或双光气经酰氯化、环脲化反应，然后与1-保护基-4-氨基哌啶反应制备式IV化合物；(3)于溶剂F中，式IV化合物经脱苄基、磺酰氧化、成铵盐反应制备式V化合物；(4)于溶剂G中，式V化合物脱保护基制备瑞来巴坦(I)。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法分别是途径1或途径2，其中，途径1包括步骤：①于溶剂A中，式II化合物或其盐形式经酯化、脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化反应，或经脱保护基、酯化、苄氧胺盐酸盐亚胺化反应，或经脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化、酯化反应制得式VI化合物；其中，式VI化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基；②于溶剂B中，式VI化合物经酸性条件下还原、碱中和、草酸手性拆分反应；然后经碱性水解、酸化得到式III化合物；途径2包括步骤：①于溶剂A1中，式II化合物或其盐形式经脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化得到式VII化合物；②于溶剂B1中，式VII化合物经酸性条件下还原、草酸手性拆分反应；然后经碱化、酸化得到式III化合物；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞来巴坦的制备方法，包括步骤：/n(1)由式II化合物或其盐形式制备式III化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种瑞来巴坦的制备方法，包括步骤：
(1)由式II化合物或其盐形式制备式III化合物；



其中，式II化合物结构式中，PG保护基为苄基、苯甲酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烷氧羰基；
(2)于溶剂E中，式III化合物和光气、固体光气或双光气经酰氯化、环脲化反应，然后与1-保护基-4-氨基哌啶反应制备式IV化合物；



(3)于溶剂F中，式IV化合物经脱苄基、磺酰氧化、成铵盐反应制备式V化合物；



(4)于溶剂G中，式V化合物脱保护基制备瑞来巴坦(I)。


2.根据权利要求1所述的瑞来巴坦的制备方法，步骤(1)中，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法分别是途径1或途径2，其中，
途径1包括步骤：
①于溶剂A中，式II化合物或其盐形式经酯化、脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化反应，或经脱保护基、酯化、苄氧胺盐酸盐亚胺化反应，或经脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化、酯化反应制得式VI化合物；



其中，式VI化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基；
②于溶剂B中，式VI化合物经酸性条件下还原、碱中和、草酸手性拆分反应；然后经碱性水解、酸化得到式III化合物；
途径2包括步骤：
①于溶剂A1中，式II化合物或其盐形式经脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化得到式VII化合物；



②于溶剂B1中，式VII化合物经酸性条件下还原、草酸手性拆分反应；然后经碱化、酸化得到式III化合物；
或，于溶剂C中，利用手性小分子诱导，还原式VII化合物得到式III化合物；
或，于溶剂D中，利用金属催化剂催化不对称还原式VII化合物，选择性得到式III化合物。


3.根据权利要求2所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤①中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A与式II化合物的质量比为2-12:1；
b、所述酯化反应是式II化合物或其盐形式于酸性试剂、醇溶剂的存在下进行，或者，式II化合物或其盐形式于酯化试剂的存在下进行；
所述酸性试剂为三光气或二氯亚砜，酸性试剂与式II化合物的摩尔比为1-2:1；所述酯化试剂为硫酸酯、碳酸酯或对甲苯磺酸酯，酯化试剂与式II化合物的摩尔比为1-2:1；所述酯化反应温度为-10-100℃，优选的，所述酯化反应温度为30-80℃；
c、所述亚胺化反应是在碱存在下进行的；所述碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、乙醇钠、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙中的一种或两种以上的组合，所述有机碱为三甲胺、三乙胺或三正丁胺中的一种或两种以上的组合；所述碱与式II化合物的摩尔比为1-2:1；所述苄氧胺盐酸盐与式II化合物的摩尔比为0.9-1.5:1；所述亚胺化反应温度为20-100℃；
d、所述脱保护基反应是于催化剂存在下，经氢气还原脱保护基；所述催化剂为钯碳或雷尼镍；所述催化剂的质量是式II化合物质量的2-30％；所述脱保护基反应温度为20-40℃。


4.根据权利要求2所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤②中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式VI化合物的质量比为1-20:1；
b、所述酸性条件下还原反应是于酸性试剂和还原剂的存在下进行的；所述酸性试剂为浓硫酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸或硼酸；所述酸性试剂与式VI化合物的摩尔比为1.0-6.0:1；所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾；所述还原剂与式VI化合物的摩尔比为2.0-4.0:1；所述还原反应温度为-20-30℃；优选的，所述还原反应温度为-15-10℃；
c、所述碱中和所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙或氨水中的一种或两种以上的组合；所述碱与式VI化合物的摩尔比为8-15:1；所述中和反应温度为-10-30℃；优选的，所述中和反应温度为-5-25℃；
d、所述草酸手性拆分中所用草酸与式VI化合物的摩尔比为1-2:1；所述草酸手性拆分的反应温度为30-50℃；
e、所述碱性水解所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液或水与醇的混合溶液；所述碱与式VI化合物的摩尔比为2-6:1；所述碱性水解反应温度为70-90℃；
f、所述酸化是使用盐酸、硫酸或磷酸调节体系的pH值至5.0-6.0。


5.根据权利要求2所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤②中，所述碱化所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液或水与醇的混合溶液；所述碱与式VII化合物的摩尔比为2-6:1；所述碱化反应温度为20-40℃。


6.根据权利要求2所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤②中，包括以下条件中的一项或多项...

【专利技术属性】
技术研发人员：王保林，戚聿新，徐欣，腾玉奇，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37