3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯衍生物和相关的化合物作为β-内酰胺酶抑制剂的经口给药的前药用于治疗细菌感染制造技术

本发明专利技术公开了3‑(((((2S,5R)‑2‑氨基甲酰基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂双环[3.2.1]辛‑6‑基)氧基)磺酰基)氧基)‑2,2‑二甲基丙酸酯衍生物和相关的化合物，其作为β‑内酰胺酶抑制剂的经口给药的前药，用于治疗细菌感染、特别是与β‑内酰胺类抗生素组合用于治疗细菌感染。

3 - ((((2S, 5R) - 2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-oxo) sulfonyl) oxy) - 2,2-dimethylpropionate derivatives and related compounds as oral prodrugs of \u03b2 - lactamase inhibitors for the treatment of bacterial infections

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯衍生物和相关的化合物作为β-内酰胺酶抑制剂的经口给药的前药用于治疗细菌感染专利
本公开内容涉及β-内酰胺酶抑制剂和其药物组合物，以及所述β-内酰胺酶抑制剂治疗细菌感染的用途。
技术介绍
抗生素的过度使用、不恰当使用和农业利用导致了耐受性细菌的出现，利用常规抗感染药如基于β-内酰胺或氟喹诺酮结构的那些常规抗感染药都难以消灭这种耐受性细菌。令人忧虑的是，这些耐受性细菌当中的许多细菌引起常见感染，包括，例如，肺炎、败血症，等等。对常用的β-内酰胺类抗感染药物产生耐药性与靶向细菌表达β-内酰胺酶有关。β-内酰胺酶通常水解β-内酰胺环，从而使抗生素对细菌无效。因此，通过适当的底物抑制β-内酰胺酶可以防止β-内酰胺类抗生素的降解，从而提高所给药的抗生素的有效性，并减少耐药性的出现。阿维巴坦(Avibactam)是已知的β-内酰胺酶抑制剂，目前与头孢他啶合用，治疗革兰阴性菌感染。阿维巴坦必须静脉注射，这将使用限制在了昂贵的临床环境下。
技术实现思路
按照本专利技术，化合物具有式(1)的结构∶或其可药用盐，其中，每个R1独立地选自C1-6烃基，或每个R1与其所键合的偕碳原子形成C3-6环烃基环、C3-6杂环烃基环、取代的C3-6环烃基环或取代的C3-6杂环烃基环；R2选自单键、C1-6烷二基、C1-6杂烷二基、C5-6环烷二基、C5-6杂环烷二基、C6芳烃二基、C5-6杂芳烃二基、取代的C1-6烷二基、取代的C1-6杂烷二基、取代的C5-6环烷二基、取代的C5-6杂环烷二基、取代的C6芳烃二基和取代的C5-6杂芳烃二基；R3选自C1-6烃基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、取代的C5-6环烃基、取代的C5-6杂环烃基、取代的C5-6芳基、取代的C5-6杂芳基和-CH＝C(R4)2；其中，R4选自氢、C1-8烃基、C1-8杂烃基、C5-8环烃基、C5-8杂环烃基、C5-10环烃基烃基、C5-10杂环烃基烃基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烃基、C5-10杂芳基烃基、取代的C1-8烃基、取代的C1-8杂烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C5-8杂环烃基、取代的C5-10环烃基烃基、取代的C5-10杂环烃基烃基、取代的C6-8芳基、取代的C5-8杂芳基、取代的C7-10芳基烃基和取代的C5-10杂芳基烃基；R5选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基；R6选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基；和A是单键(-)且R7是氢，或A是双键(＝)且R7是C1-3烃基。按照本专利技术，药物组合物包含按照本专利技术的化合物和药用赋形剂。按照本专利技术，治疗患者的细菌感染的方法包括：向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的按照本专利技术的化合物。按照本专利技术，治疗患者的细菌感染的方法包括：向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的按照本专利技术的药物组合物。按照本专利技术，抑制患者的β-内酰胺酶的方法包括：向患者给药有效量的按照本专利技术的化合物。按照本专利技术，抑制患者的β-内酰胺酶的方法包括：向患者给药有效量的按照本专利技术的药物组合物。现在参考某些化合物和方法。所公开的实施方案无意限制权利要求。相反，这些权利要求旨在涵盖所有替代方案、修改和等效内容。专利技术详述不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示部分或取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。“烃基”是指从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子所产生的饱和或不饱和的、支链或直链的一价烃基团。烃基的例子包括：甲基；乙基类(ethyls)，例如，乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基类(propyls)，例如，丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基，等等；丁基类(butyls)，例如，丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基，等等；等等。术语“烃基”具体包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即，仅具有碳-碳单键的基团，具有一个或多个碳-碳双键的基团，具有一个或多个碳-碳三键的基团，以及具有碳-碳单键、双键和三键的组合的基团。若意在特定的饱和水平，使用术语烷基、烯基和炔基。烃基可以是C1-6烃基、C1-5烃基、C1-4烃基、C1-3烃基、乙基或甲基。“烃氧基”是指基团-OR，其中，R是本文所定义的烃基。烃氧基的例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烃氧基可以是C1-6烃氧基、C1-5烃氧基、C1-4烃氧基、C1-3烃氧基、乙氧基或甲氧基。单独或作为另一个取代基的一部分的“芳基”，是指从母体芳香环系统的单个碳原子上除去一个氢原子所产生的单价芳烃基团。芳基包括5和6元碳环芳香环，例如，苯；双环系统，其中，至少一个环是碳环且芳香性的，例如，萘、茚满和四氢萘；以及至少一个环是碳环且芳香性的三环系统，例如，芴。芳基包括多环系统，其具有至少一个与至少一个碳环芳香环、环烃基环或杂环烃基环稠合的碳环芳香环。例如，芳基包括与5至7元杂环烃基环稠合的苯基环，所述5至7元杂环烃基环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。对于只有一个环是碳环芳香环的这种稠合的双环系统，自由基碳原子可以位于碳环芳香环或杂环烃基环。芳基的例子包括：衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并辛苯(octacene)、辛芬本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170510 US 62/504,523;20170828 US 62/551,043;20181.式(1)的化合物：



或其可药用盐，其中，
每个R1独立地选自C1-6烃基，或每个R1与其所键合的偕碳原子形成C3-6环烃基环、C3-6杂环烃基环、取代的C3-6环烃基环或取代的C3-6杂环烃基环；
R2选自单键、C1-6烷二基、C1-6杂烷二基、C5-6环烷二基、C5-6杂环烷二基、C6芳烃二基、C5-6杂芳烃二基、取代的C1-6烷二基、取代的C1-6杂烷二基、取代的C5-6环烷二基、取代的C5-6杂环烷二基、取代的C6芳烃二基和取代的C5-6杂芳烃二基；
R3选自C1-6烃基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6杂环烃基、C5-6杂芳基、取代的C5-6环烃基、取代的C5-6杂环烃基、取代的C5-6芳基、取代的C5-6杂芳基和-CH＝C(R4)2，其中，
R4选自氢、C1-8烃基、C1-8杂烃基、C5-8环烃基、C5-8杂环烃基、C5-10环烃基烃基、C5-10杂环烃基烃基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烃基、C5-10杂芳基烃基、取代的C1-8烃基、取代的C1-8杂烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C5-8杂环烃基、取代的C5-10环烃基烃基、取代的C5-10杂环烃基烃基、取代的C6-8芳基、取代的C5-8杂芳基、取代的C7-10芳基烃基和取代的C5-10杂芳基烃基；
R5选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基；
R6选自氢、C1-6烃基、C5-8环烃基、C6-12环烃基烃基、C2-6杂烃基、C5-8杂环烃基、C6-12杂环烃基烃基、取代的C1-6烃基、取代的C5-8环烃基、取代的C6-12环烃基烃基、取代的C2-6杂烃基、取代的C5-8杂环烃基和取代的C6-12杂环烃基烃基；和
A是单键(-)且R7是氢，或A是双键(＝)且R7是C1-3烃基。


2.权利要求1的化合物，其中，每个R1独立地是C1-6烃基，或每个R1与它们键合的偕碳原子一起形成C3-6环烃基环、取代的C3-6环烃基环、C3-6杂环烃基环或取代的C3-6杂环烃基环。


3.权利要求1的化合物，其中，R2独立地选自单键、C1-2烷二基和取代的C1-2烷二基。


4.权利要求1的化合物，其中，R3是-C(O)-O-R4，其中，R4选自C1-8烃基、C1-8杂烃基、C5-7环烃基、C5-7杂环烃基、C6芳基、C7-9芳基烃基、取代的C1-8烃基、取代的C1-8杂烃基、取代的C5-6环烃基、取代的C5-6杂环烃基、取代的C6芳基和C7-9芳基烃基。


5.权利要求1的化合物，其中，所述化合物具有式(2a)的结构：



或其可药用盐。


6.权利要求5的化合物，其中，
每个R1独立地选自C1-3烃基，或每个R1与它们键合的偕碳原子一起形成C3-6环烃基环、取代的C3-6环烃基环、C3-6杂环烃基环或取代的C3-6杂环烃基环；
R2是单键；
R3是-C(O)-O-R4；和
R4选自C1-8烃基、C1-8杂烃基、C7-9芳基烃基、C5-7杂环烃基、取代的C1-8烃基、取代的C1-8杂烃基、取代的C7-9芳基烃基和取代的C5-7杂环烃基。


7.权利要求5的化合物，其中，所述化合物选自：
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(2)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄基酯(4)；
4-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基苯甲酸酯(6)；
4-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基丙酸酯(7)；
苄基(4-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)己二酸酯(8)；
6-(4-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁氧基)-6-氧代己酸(9)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(10)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙基酯(11)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(12)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(13)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯(14)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙基酯(15)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(16)；
1-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(17)；
1-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯(18)；
1-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(19)；
(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基1H-咪唑-1-磺酸酯(34)；
5-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(35)；
5-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸己酯(36)；
5-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸庚酯(37)；
5-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸2-甲氧基乙基酯(38)；
5-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基丙酸酯(39)；
5-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基苯甲酸酯(40)；
5-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊基2,6-二甲基苯甲酸酯(41)；
(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基((3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)硫酸酯(42)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基特戊酸酯(43)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸酯(44)；
4-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基2,6-二甲基苯甲酸酯(45)；
4-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基苯甲酸酯(46)；
4-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁基丙酸酯(47)；
(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基((3-甲基-2-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)硫酸酯(48)；
2-(3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基乙酸酯(49)；
2-(3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯基特戊酸酯(50)；
S-(4-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)硫代乙酸酯(51)；
S-(5-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基)硫代乙酸酯(52)；
S-(3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)硫代乙酸酯(53)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基2,6-二甲基苯甲酸酯(54)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基金刚烷-1-甲酸酯(55)；
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(56)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯(57)；
3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丁酯(58)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸酯(59)；
4-(((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基特戊酸酯(60)；
2-((((((2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯(61)；
4-(((((2S,5R)-2-氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·M·戈登，约翰·弗罗因德，马克·A·盖洛普，马修·亚历山大·詹姆斯·邓克顿，
申请(专利权)人：阿里萨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US