吡咯并吡啶衍生物、其制备方法、和包含其作为活性成分用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物技术

本发明专利技术涉及吡咯并吡啶衍生物化合物、其制备方法和包含其作为活性成分用于蛋白激酶相关疾病的预防或治疗的药物组合物。根据本发明专利技术的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐对包括DYRK1A的各种蛋白激酶具有优异的抑制活性，因此，包含其作为活性成分的药物组合物可以有利地用于蛋白激酶相关疾病的治疗或预防。特别地，所述药物组合物可以有效地用于阿尔茨海默病、痴呆或阿尔茨海默痴呆的预防、治疗或减轻。

Pyrrolidine derivatives, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients for the prevention or treatment of protein kinase related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并吡啶衍生物、其制备方法、和包含其作为活性成分用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物
本专利技术涉及吡咯并吡啶衍生物化合物、其制备方法、和作为活性成分用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶为催化使三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸基团转移至蛋白的特定残基(酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸)的反应的酶，并且与根据细胞外介质和环境变化来调节细胞活化、生长和分化的信号有关。不适当的高的蛋白激酶活性直接地或间接地与由异常细胞功能导致的各种疾病有关。例如，与不适当的酶活性有关的激酶的突变、过表达或适当的调节机制的失败，或者与细胞因子或激酶的上游或下游信号转导有关的因子的过度合成或缺乏会引起疾病。因此，激酶活性的选择性抑制可以成为对用于治疗疾病的新药的开发有益的靶标。脑癌为在脑组织和大脑周围的大脑脑膜中发生的原发性脑癌和从颅骨或身体的其它部分转移的继发性脑癌的总称。这样的脑癌在很多方面区别于在其它器官中发展的其它癌症。首先，在肺、胃和乳腺中发展的癌症对于每种器官限于一种或两种类型的癌症，并且它们的性质是相同的或类似的。然而，在大脑中可以发展很多不同类型的癌症。例如，在大脑中可以发展多形性成胶质细胞瘤、恶性神经胶质瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤和转移性肿瘤。唐氏综合征为由染色体畸变引起、准确地说由人类21号染色体的三体性引起的疾病，其特征在于例如智力低下、学习障碍和记忆力丧失、阿尔茨海默病的早发和颌面部失调(cranialfacialdisorder)等这样的症状。特别地，认为在人类21号染色体的称为"唐氏综合征关键区域(DSCR)"的特定区域中存在的这样的基因的表达水平的变化引起唐氏综合征。DYRK1A(双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A)为在神经中枢的发育和功能中起重要作用的基因，并且还参与各种蛋白的磷酸化。该基因与如学习障碍、记忆力丧失、突触灵活性改变、异常细胞周期和与阿尔茨海默痴呆类似的神经病理学症状等症状特别相关。因此，对于揭示唐氏综合征相关疾病的发病机理和对于开发用于唐氏综合征相关神经缺陷的治疗剂，理解该蛋白的生物化学、功能性和分子生物学效应是必要的。唐氏综合征是最常见的染色体异常综合征，每700个新生儿中会有1个被诊断为唐氏综合征。唐氏综合征的发生与种族、环境和社会经济差异无关。当母亲超过35岁时，发病率更高。如果母亲超过40岁，则频率为每100个新生儿中有1个。在现代医学中没有办法来预防这样的遗传异常。仅可以通过出生前的基因检测来确定胎儿是否患有唐氏综合征。唐氏综合征患者表现出以下共同的身体特征。在全身出现症状，在患有唐氏综合征的儿童中引起由于降低的脑功能导致的行为发育迟缓。30％～40％的唐氏综合征患者先天患有例如心脏瓣膜异常等先天性心脏病，并且由于降低的免疫力而导致具有高的肺炎、白血病、肠梗阻和肠炎的发病率。由于医疗技术的进步，可以治疗或预防大多数症状，从而使唐氏综合征患者的平均寿命增加至50年。然而，关于用于脑神经系统抑郁和神经变性症状的治疗剂的开发，迄今为止尚没有产生有前景的结果，并且已知改善认知能力的吡拉西坦在患有唐氏综合征的儿童中未显示为有效的(Lobaugh,N.J.等人(2001)."PiracetamtherapydoesnotenhancecognitivefunctioninginchildrenwithDownsyndrome."ArchPediatrAdolescMed155：442-448)。因此，迫切需要基于患有唐氏综合征的患者中的脑神经系统异常的根本成因机理的公开来开发新的治疗剂。另一方面，阿尔茨海默病(AD)是进展为老年性痴呆的进展性疾病。可以将该疾病划分为发生在老年人(超过65岁)中的迟发和发生在年龄为35岁与60岁之间的人中的早发。以上这两种疾病的病理学方面是等同的，但是当疾病为早发时，症状更严重并且更普遍。包括在研究和开发过程中的那些的所有已开发的药用产品均可以延缓阿尔茨海默病的进展或者专注于阿尔茨海默病的症状的减轻。在最近二十年中，开发了尤其在处于疾病的早期阶段和中期阶段的患者中可以改善认知能力的药物，并且这些药物目前已经用作治疗患有阿尔茨海默病的患者的主要药物。特别地，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂为这些治疗AD的药物的实例，其仍然旨在减轻疾病的症状，而不是靶向疾病途径(diseasepathway)。他克林是第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，其首先获批用于抗痴呆作用。已知他克林可以通过抑制在大脑中产生的乙酰胆碱的分解而在约30％的处于早期和中期阶段的阿尔茨海默病患者中延缓认知功能的丧失。即使已知他克林通过抑制乙酰胆碱的分解来延缓认知功能的丧失，但是作用的持续时间是短的，因此其必须每天给药至少4次。此外，其不能预防作为阿尔茨海默病的根本问题的脑细胞退行性变化，并且，甚至更糟糕的是，其引起很多与肝脏相关的副作用，因此目前几乎不使用他克林。多奈哌齐，作为目前引起人们注意的第二代胆碱酯酶抑制剂(ChEI)，由日本EisaiCo.开发并且在1996年年末由美国FDA批准，因此自1997年以来在超过30个国家销售。多奈哌齐可以一天服用一次，并且能够选择性地抑制，从而减少周围副作用(peripheralsideeffect)。卡巴拉汀为由NovartisCo.,USA开发的药物并且于1997年12月在瑞士获批并在欧洲和南美国家使用。正在准备使该药物在美国和加拿大获批，并且在1997年9月将该药物引入韩国。卡巴拉汀可以一天服用两次，并且由于其高的对中枢神经系统的特异性而具有显著降低的周围副作用。据报道，卡巴拉汀具有很小的肝毒性，这是由于其在肾脏中代谢。正在将美曲磷酯(Metrifonate)在痴呆患者中进行3期临床试验，并且据报道其作为不可逆的AChEI具有长的作用持续时间。阿尔茨海默病的病理学特征包括由淀粉样蛋白β肽(Aβ)的沉积产生的淀粉样蛋白斑块和由起到使微管稳定的功能的tau蛋白的过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。通过由于β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患者中的过度产生或代谢异常导致的β淀粉样蛋白的过度累积产生斑块。神经元的丧失可以由β淀粉样蛋白和斑块的毒性引起，导致认知缺损和记忆缺损。在开发作为包括癌症、唐氏综合征、糖尿病、阿尔茨海默病和痴呆的各种疾病的起因的DYRK1A的表达的抑制剂的过程中，本专利技术人证实，本专利技术的吡咯并吡啶衍生物化合物能够有效地抑制DYRK1A表达，导致本专利技术的完成。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供新的吡咯并吡啶衍生物化合物。本专利技术的另一目的在于提供吡咯并吡啶衍生物化合物的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供用于预防或治疗选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的药物组合物。本专利技术的目的还在于提供用于预防或改善选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的保健功能性食品组合物。为了实现以上目的，本专利技术提供一种由以下化学式1表示的化合物、其光学异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170323 KR 10-2017-00368451.一种由以下化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]



在化学式1中，
Z为氰基(-CN)、或者由一个或多个卤素取代的直链或支链的C1-C3烷基；
X为-NRa-、-O-或-S-，其中Ra为氢或者直链或支链的C1-C10烷基，其中，所述烷基可以由一个或多个选自由-OH和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代；
R1为直链或支链的C1-C10烷基、C3-C8环烷基或C6-14芳基，其中，所述烷基或所述环烷基可以由一个或多个选自由-OH以及直链或支链的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代，并且所述芳基可以由一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：未取代的或由一个或多个卤素取代的直链或支链的C1-C3烷基和直链或支链的C1-C3烷氧基；
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自由N、O和S组成的组中的杂原子的未取代的或取代的5-8元杂环烷基，并且取代的杂环烷基可以由一个或多个选自由直链或支链的C1-C6烷基和直链或支链的C1-C6烷氧基组成的组中的取代基取代；并且

为
其中，R2、R4、R6、R8、R11、R17、R23和R24各自独立地为一个或多个选自由氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基、和直链或支链的C1-C6烷氧基组成的组中的取代基；
R3、R5、R7和R9独立地为氢、直链或支链的C1-C6烷基或烷氧基、包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-8元杂环烷基、或者-(C＝O)NR26R27，其中R26和R27独立地为氢、直链或支链的C1-C3烷基、或者由包含一个或多个氧原子的3-5元杂环烷基取代的包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-8元杂环烷基，或者，R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-8元杂环烷基，其中，所述烷基或所述杂环烷基由一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：-CN、卤素、直链或支链的C1-C3烷基、以及未取代的或者由一个或多个直链或支链的C1-C3烷基取代的包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-6元杂环烷基，
R10为-CR28R29-CN，其中R28和R29独立地为氢或者直链或支链的C1-C3烷基，
R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21独立地为氢或者直链或支链的C1-C3烷基，或者，R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21中的结合至同一个碳的两个可以与它们所连接的碳一起形成羰基，并且
R16、R22和R25独立地为氢或者直链或支链的C1-C3烷基，其中所述烷基可以由一个或多个卤素取代。


2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-CN或者由一个或多个卤素取代的甲基；
X为-NRa-或-O-，其中Ra为氢或者直链或支链的C1-C6烷基，其中，所述烷基可以由一个或多个选自由-OH和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代；
R1为直链或支链的C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-10芳基，其中，所述烷基可以由一个或多个选自由–OH、甲基和甲氧基组成的组中的取代基取代，并且所述芳基可以由一个或多个选自由甲基和甲氧基组成的组中的取代基取代，所述甲基和甲氧基是未取代的或者由一个或多个卤素取代；
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自由N、O和S组成的组中的杂原子的未取代的或取代的5-6元杂环烷基，并且取代的杂环烷基可以由一个或多个选自由直链或支链的C1-C3烷基和直链或支链的C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代；并且

为
其中，R2、R4、R6、R8、R11、R17、R23和R24独立地为一个或多个选自由氢、卤素、直链或支链的C1-C3烷基、和直链或支链的C1-C3烷氧基组成的组中的取代基；
R3、R5、R7和R9独立地为氢、直链或支链的C1-C3烷基或烷氧基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、或-(C＝O)NR26R27，
其中R26和R27独立地为氢、甲基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基，或者，R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中，C1-C3烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基可以由一个或多个选自由-CN、氟、氧杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、未取代的哌啶基和由甲基取代的哌啶基组成的组的取代基取代，
R10为-CR28R29-CN，其中R28和R29独立地为氢、甲基或乙基，
R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21独立地为氢、甲基或乙基，或者，R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21中的结合至同一个碳的两个可以与它们所连接的碳一起形成羰基，并且
R16、R22和R25独立地为氢、未取代的或由一个或多个卤素取代的甲基、或者未取代的或由一个或多个卤素取代的乙基。


3.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-CN或-CF3；
X为-NRa-或-O-，其中Ra为氢或甲基；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、1-甲基环丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、或者由一个或多个CF3取代的苯基；
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基；并且

为
其中，R2、R4、R6、R8、R11、R17、R23和R24独立地为一个或多个选自由氢、氯、氟、甲基和甲氧基组成的组中的取代基；
R3和R7独立地为甲氧基、
R5和R9独立地为甲基、异丙基、
R10为-CR28R29-CN，其中R28和R29独立地为氢或甲基，
R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21独立地为氢或甲基，或者，R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21中的结合至同一个碳的两个可以与它们所连接的碳一起形成羰基，并且
R16、R22和R25独立地为氢、或者未取代的或由一个或多个卤素取代的甲基。


4.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-CN或-CF3；
X为-NRa-或-O-，其中Ra为氢或甲基；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、1-甲基环丙基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、或
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基；并且

为


5.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中由化学式1表示的化合物选自由以下化合物组成的组：
(1)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(2)4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(3)6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(4)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(5)4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(6)4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(7)4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(8)4-(乙基氨基)-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(9)6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(10)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(11)4-(丙基氨基)-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(12)6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(13)6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(14)4-(乙基氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(15)4-(乙基氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(16)6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(17)6-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(18)4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(19)6-((5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(20)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(21)6-((5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(22)(R)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(23)(S)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(24)6-((4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(25)6-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(26)(R)-4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(27)(S)-4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(28)6-((4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(29)6-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(30)6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(31)6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(32)4-(乙基氨基)-6-((1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(33)4-(乙基氨基)-6-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(34)6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(35)6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(36)6-((1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(37)6-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(38)6-((1-(2-氰基丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(39)6-((3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(40)4-(乙基氨基)-6-((3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(41)6-((5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(42)6-((5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(43)(R)-4-(乙基氨基)-6-((3-甲氧基-5-(2-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(44)(R)-6-((3-甲氧基-5-(2-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(45)3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(46)(3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔焕根，高银和，赵重熙，孙正范，高利炅，朴真喜，金昭映，姜锡龙，李承娟，柳熙允，金南斗，金相范，李宣和，金多艺，李善周，赵成灿，李揆善，俞权，崔美利，具滋旭，许香淑，
申请(专利权)人：大邱庆北尖端医疗产业振兴财团，韩国生命工学研究院，大邱庆北科学技术院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR