用于治疗增殖性疾病的三环化合物制造技术

本发明专利技术涉及如本文所定义的式I化合物，及其盐、水合物和溶剂化物。本发明专利技术还涉及包含式I化合物的药物组合物，以及式I化合物在治疗或预防PRMT5介导的疾病如癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗增殖性疾病的三环化合物本专利技术涉及适用于抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)，特别是PRMT5的化合物。这些化合物可用作治疗剂，特别是用于治疗和/或预防增殖性疾病(如癌症)的治疗剂。
技术介绍
在正常细胞中，细胞周期的G1期至S期的转变受到严格调节，但在肿瘤细胞中普遍失调。该途径涉及视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子(pRb)蛋白，其通过其关键靶标E2F转录因子家族负向调节G1至S期的转变。E2F转录因子控制与细胞增殖和细胞死亡密切相关的多种基因(包括许多与DNA合成有关的基因)的表达。在肿瘤细胞中，E2F的正常调节丧失(由于Rb基因中的致癌突变或通过其他致癌相关机制使Rb活性失调)，释放E2F，其随后驱使细胞进入S期并使细胞分裂发生。该家族的第一个成员E2F1是细胞命运的重要调节因子。E2F1既促进细胞增殖又引起相反的结果，即细胞凋亡(细胞死亡)。蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5在许多人类恶性肿瘤(包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌)中升高，并且其表达水平与疾病预后不良相关。它是哺乳动物细胞中主要的蛋白质PRMT之一，在细胞死亡、细胞周期进程、细胞生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170317 GB 1704325.81.式I的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，



其中，
Y1是选自式A和B之一的基团，



X选自O、S、CH和NR7；
X1选自C和N；
Y选自稠合的芳基基团和稠合的杂芳基基团，其中每个基团任选地被一个或多个R11取代；
n是1，并且L选自–(CH2)pN(Ra)C(O)–、–(CH2)pC(O)N(Ra)–、–(CH2)pN(Ra)S(Oq)–、–(CH2)pS(Oq)N(Ra)–、–(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)–、–(CH2)pN(Rc)C(O)O–和–(CH2)pOC(O)N(Rc)–；或者
n是0，并且L选自Rd(Re)NC(O)–、–Rd(Re)NC(O)N(Rb)–、Rd(Re)N(Rc)C(O)O–、Rd(Re)N(Rc)S(Oq)和Rd(Re)N–；
p是选自0、1、2和3的数字；
q是选自1和2的数字；
Z选自任选地被一个或多个R10取代的C6-11芳基、任选地被一个或多个R10取代的(C7-16)烷基芳基、任选地被一个或多个R10取代的C3-11环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C4-17)环烷基烷基、任选地被一个或多个R10取代的3-15元杂环烷基、任选地被一个或多个R10取代的4-21元烷基杂环烷基、任选地被一个或多个R10取代的5-15元杂芳基和任选地被一个或多个R10取代的6-21元烷基杂芳基；
R1选自氢、卤素、-NReRd、ORf和任选地被一个或多个R9取代的C1-6烷基；
R2选自氢、卤素和任选地被一个或多个R9取代的C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素和任选地被一个或多个R9取代的C1-6烷基；
R7选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、苯基和C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、＝O、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的取代基取代；
每个R9独立地选自氢、羟基、卤素、CN、C1-6卤代烷基、3-7元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基和苯基，其中所述C1-6烷基、苯基、3-7元杂环烷基和C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、＝O、卤素、CN、NRaRb、CORa、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的基团取代；
每个R10独立地选自氢、羟基、＝O、卤素、CN、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基、–C(＝O)Rd、–C(＝O)ORd、–C(＝O)NReRd、–C(O)C(＝O)Rd、–NReRd、–NReC(＝O)Rd、–NReC(＝O)ORd、–NReC(＝O)NReRd、–NReS(＝O)2Rd、–NReS(＝O)2NReRd、–ORd、–SRd、–OC(＝O)Rd、–OC(＝O)NReRd、–OC(＝O)ORd、–S(＝O)2Rd、–S(＝O)Rd、–OS(＝O)Rd、–OS(＝O)2Rd、–OS(＝O)2ORd、–S(＝O)NReRd、–OS(＝O)2NReRd和–S(＝O)2NReRd，其中所述C3-6环烷基、C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基和3-7元杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、＝O、CN、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的基团取代；
R11选自氢、羟基、卤素、CN、NRaRb、C1-6卤代烷基、3-7元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基和苯基，其中所述C1-6烷基、苯基、3-7元杂环烷基和C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、＝O、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自氢和C1-6烷基；
每个Rd独立地选自氢、羟基、卤素、CN、C1-6卤代烷基、3-7元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基和C6-11芳基，其中所述C1-6烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基和C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、＝O、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的基团取代；
每个Re独立地选自氢、羟基、卤素、CN、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基；或者
当连接到相同原子时，Re和Rd与它们所连接的原子一起形成3-7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个选自羟基、＝O、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的取代基取代；并且
Rf独立地选自氢和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、3-7元杂环烷基和O-C1-6烷基的取代基取代；
条件是式I的化合物不是：
·2-[3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
·2-[3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基]-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
·2-[3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基]-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[3,2-c]吡啶；
·2-[3-(N-甲基-N-苯基乙基氨基)丙基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
·2-[3-(N-甲基-N-苯基乙基氨基)丙基]-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
·2-[3-(N-甲基-N-苯基乙基氨基)丙基]-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[3,2-c]吡啶；
·2-(3-(吡咯烷-1基]丙基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
·2-(3-(吡咯烷-1基]丙基]-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
·2-(3-(吡咯烷-1基]丙基]-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[3,2-c]吡啶；
·2-[3-(异吲哚啉-2-基)丙基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
·2-[3-(异吲哚啉-2-基)丙基]-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
·2-[3-(异吲哚啉-2-基)丙基]-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[3,2-c]吡啶；
·1-(3-(8-甲氧基-1,3,4,5-四氢-1H-吡啶[4,3-b]吲哚-2-基)丙基)哌嗪；或
·1-(3-{1H,2H,3H,4H,9H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基}丙基)哌嗪三盐酸盐。


2.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中X是NR7和CH。


3.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R7选自氢和甲基。


4.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y选自稠合的苯基基团和稠合的5-6元杂芳基基团，其中每个基团任选地被一个或多个R11取代。


5.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y选自任选地被一个或多个R11取代的稠合的苯基基团。


6.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R11选自氢、卤素、CN、NRaRb、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基和苯基，其中所述C1-6烷基和苯基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的基团取代。


7.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R11选自氢、卤素、C1-6烷基和O-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基和O-C1-6烷基的基团取代。


8.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y1选自：





9.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R3、R4、R5和R6独立地选自氢和任选地被一个或多个R9取代的C1-3烷基。


10.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R3、R4、R5和R6是氢。


11.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R2选自氢和任选地被一个或多个R9取代的C1-3烷基。


12.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R1是氢或ORf。


13.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R1是OH，并且R2是氢。


14.根据权利要求1所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，所述化合物具有式IB：



其中
Y2选自，



其中R12选自氢、羟基、卤素、CN、NRaRb、C1-6卤代烷基、3-7元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基和苯基，其中所述C1-6烷基、苯基、3-7元杂环烷基和C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、＝O、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的基团取代。


15.根据任意前述权利要求所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中n是1，并且L选自–(CH2)pN(Ra)C(O)–、–(CH2)pC(O)N(Ra)–、–(CH2)pN(Ra)S(Oq)–、–(CH2)pS(Oq)N(...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·莫利，丽贝卡·米勒，尼古拉斯·拉·唐格，
申请(专利权)人：阿古诺治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB