可用作GPR120的激动剂的苯并稠合杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及苯并稠合杂环衍生物，包含所述苯并稠合杂环衍生物的药物组合物及其在治疗由GPR120调节的障碍和病症中的用途。更具体地，本发明专利技术的化合物是GPR120的激动剂，其可用于治疗，诸如例如，II型糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作GPR120的激动剂的苯并稠合杂环衍生物相关申请的交叉引用本专利申请要求于2013年3月14日提交的美国临时申请61/783,118的权益，将该临时申请以引用方式全文并入本文。
本专利技术涉及苯并稠合杂环衍生物，包含所述苯并稠合杂环衍生物的药物组合物及其在治疗由GPR120调节的障碍和病症中的用途。更具体地，本专利技术的化合物是GPR120的激动剂，其可用于治疗相关的疾病和障碍，诸如，II型糖尿病。
技术介绍
糖尿病流行在全球蔓延，世界卫生组织(WHO)报道了1.77亿糖尿病患者的世界性患病率。据估计全部形式的糖尿病发病率总计占世界人口的约2.8％。新诊断出的糖尿病患者的数量每年递增4-5％。世界范围内患有糖尿病的人总数预计在2030年增至3.66亿(4.4％的患病率)。II型糖尿病占所有糖尿病病例的约95％。II型糖尿病的长期并发症包括动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、终末期肾病、致盲性视网膜病变、神经损伤、性功能紊乱、常发性感染以及难治性足部溃疡，有时导致下肢截肢。与一般群体相比较，糖尿病患者发展心血管疾病或具有中风的可能性是一般群体的两倍，更可能具有短暂性脑缺血发作的可能性是一般群体的2-6倍，以及更可能需要下肢截肢的可能性是一般群体的15-40倍。2007年美国的糖尿病总估计支出为1.74亿，包括1.16亿的医疗支出。糖尿病引起的医疗支出的最大部分是住院护理(总支出的50％)、糖尿病药物和供应品(12％)、治疗糖尿病并发症的零售处方药(11％)以及医师就诊(9％)。这可能与当前II型糖尿病药物治疗耐久效果的缺乏有关(>50％的II型糖尿病患者使用当前口服药物在治疗5年后并未达到目标血糖控制)。一般性的共识认为存在着对于糖尿病加强认识、诊断和新的更有效的药物治疗的巨大需求。GLP-1在餐后由结肠中的特定细胞分泌并且其为葡萄糖体内平衡的关键调节物，联结着消化道、大脑和胰脏。GLP-1加强胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌并且保护β细胞功能，同时提高饱腹感。餐后GLP-1水平在II型糖尿病中降低，并且在胃旁路术后显著升高，引起了这些患者中的II型糖尿病改善。延长GLP-1(JANUVIA(Merck),GALVUS(Novartis))的半衰期或者激活GLP-1受体(BYETTA(Amylin))的方法最近已被批准用于II型糖尿病。患有II型糖尿病的患者中的高胰岛素血症由外周胰岛素抗性所致，伴发不足的胰腺胰岛素分泌和升高的胰高血糖素水平。肥胖症与外周胰岛素抗体和高胰岛素血症之间存在强关联。游离脂肪酸在除脂肪(即，肌肉和肝脏)外的胰岛素响应组织中的积累导致了组织胰岛素抗性。此外，游离脂肪酸对于胰腺和在结肠中具有直接效应，并且还通过急性暴露刺激了葡萄糖依赖的胰岛素分泌和GLP-1释放，而游离脂肪酸的慢性暴露损害胰岛素分泌并且对于β细胞变得具有毒性。在肝脏中，高胰岛素血症自身已被关联于通过提高肝脏脂肪酸积累和肝葡萄糖输出而导致的胰岛素抗性恶化，这导致了疾病发展的恶性循环。当前的治疗策略仅仅部分地针对糖尿病恶化中游离脂肪酸的复合病变。单独或与结合当前治疗直接或间接地通过GLP-1释放来靶向于肝脏和胰腺功能两者的药物可显著地改善血糖控制并保持β细胞功能。强化GLP-1释放的药物还具有降低重量的能力，提供了附加有益效果。GPR120是七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)，其主要在小肠和脂肪组织中表达。GPR120作为长链游离脂肪酸(FFA)的受体发挥功能。GPR120在GLP-1表达细胞系中的急性FFA积累增强了GLP-1释放。α亚麻酸在小鼠结肠中的施用增加了GLP-1并且强化了葡萄糖负荷后的胰岛素释放。与GPR40的激动剂成对比，已有的文献提示GPR120激动剂可通过GLP-1释放间接地强化胰岛素分泌并降低胰高血糖素。GPR120还在脂肪组织中表达，其在分化期间表达被诱导。已经表明GPR120表达在3T3-L1脂肪组织中的抑制降低了脂肪组织分化。所述受体在脂肪组织或者还可发现其的舌味觉细胞中的功能依然不清楚。GPR120是Gq偶联的GPCR，其发挥长链脂肪酸受体的作用。其属于脂肪结合型GPCR家族，包括GPR40、41、43。在功能上，GPR120最接近的同系物是GPR40。克隆的大鼠和小鼠GPR120受体已经克隆并且与人受体具有>85％的同源性。GPR120通过Gq转导信号以提高细胞内Ca+2水平，并且激活MAP激酶信号转导级联反应。钙流的GPR120激活和PKC激活最有可能是FFA如何导致L细胞中的GLP-1释放的。尽管对于由于缺乏强效的选择性药学工具或报道的GPR120敲除小鼠的代谢表型而对GPR120所知甚少，作为针对II型糖尿病和相关障碍的治疗中的待解决医疗需求的新型手段，通过小分子方式提高GLP-1的潜在可能是有吸引力的。升高的GLP-1的有益效果已经在临床中良好地验证，并且除改善葡萄糖体内平衡之外还提供了体重减轻的潜在可能。因此，有理论认为GPR120激动剂对于现有的影响肝脏胰岛素敏感性和保护β细胞功能的糖尿病治疗是互补的。对于治疗包括但不限于肥胖症、II型糖尿病、血脂异常等等的障碍的GPR120激动剂存在着需求。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐其中选自R1选自氰基、C1-6烷基、-(羟基取代的C1-4烷基)、氯取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C2-4烯基、氯取代的C2-4烯基、氟取代的C2-4烯基、C2-4炔基、-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-SO-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-SO2-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-NRARB、-(C1-4烷基)-NRA-C(O)-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-NRA-SO2-(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-4烷基)、-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-NRARB、C3-8环烷基、-(C1-4烷基)-(C3-8环烷基)、芳基和-(C1-2烷基)-(芳基)；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；R2选自氢、卤素和C1-4烷基；R3选自氢、氯和氟；R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、氯取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C2-4烯基、氯取代的C2-4烯基、氟取代的C2-4烯基、C2-4炔基、氯取代的C2-4炔基、氟取代的C2-4炔基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、-O-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-SO2-(C1-4烷基)、-(C2-4烯基)-SO2-(C1-4烷基)、-C(O)-NRCRD、-O-(芳基)和-O-(C1-2烷基)-芳基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；前提条件是R4或R5中的至少一者选自氢、氯和氟；或者，其中为R4和R5可与其结合的碳原子合在一起形成环结构，所述环结构选自和W选自C(R9)；其中R9选自氢、氟和溴；或者，其中为W可为N；R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氯取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、溴取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(I)其中选自、、、、、、、、和；R1选自氰基、C1‑6烷基、‑(羟基取代的C1‑4烷基)、氯取代的C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C2‑4烯基、氯取代的C2‑4烯基、氟取代的C2‑4烯基、C2‑4炔基、‑(C1‑4烷基)‑O‑(C1‑4烷基)、‑(C1‑4烷基)‑SO‑(C1‑4烷基)、‑(C1‑4烷基)‑SO2‑(C1‑4烷基)、‑(C1‑4烷基)‑NRARB、‑(C1‑4烷基)‑NRA‑C(O)‑(C1‑4烷基)、‑(C1‑4烷基)‑NRA‑SO2‑(C1‑4烷基)、‑C(O)OH、‑C(O)O‑(C1‑4烷基)、‑C(O)‑(C1‑4烷基)、‑C(O)‑NRARB、C3‑8环烷基、‑(C1‑4烷基)‑(C3‑8环烷基)、芳基和‑(C1‑2烷基)‑(芳基)；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1‑4烷基；R2选自氢、卤素和C1‑4烷基；R3选自氢、氯和氟；R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1‑4烷基、氯取代的C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C2‑4烯基、氯取代的C2‑4烯基、氟取代的C2‑4烯基、C2‑4炔基、氯取代的C2‑4炔基、氟取代的C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、氟取代的C1‑4烷氧基、‑O‑(C1‑4烷基)‑O‑(C1‑4烷基)、‑(C1‑4烷基)‑O‑(C1‑4烷基)、‑(C1‑4烷基)‑SO2‑(C1‑4烷基)、‑(C2‑4烯基)‑SO2‑(C1‑4烷基)、‑C(O)‑NRCRD、‑O‑(芳基)和‑O‑(C1‑2烷基)‑芳基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1‑4烷基；前提条件是R4或R5中的至少一者选自氢、氯和氟；或者，其中为，R4和R5可与其结合的碳原子合在一起形成环结构，所述环结构选自、、和；W选自C(R9)；其中R9选自氢、氟和溴；或者，其中为，W可为N；R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、氯取代的C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、溴取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基；或者，其中为并且W为C(R9)，R6和R7可与其结合的碳原子合在一起形成；R8选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、氯取代的C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、溴取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氟取代的C1‑4烷氧基和‑(C1‑4烷基)‑C(O)OH；R0选自‑CH2OH和‑C(O)OH。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 US 61/7831181.化合物，所述化合物选自：3-{4-[(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；3-(2,3-二甲基-4-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}苯基)丙酸；3-(7-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸；3-{4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；3-{4-[(5-氯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；3-(4-{[2-(2-氟乙烯基)-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；3-{4-[(6-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；及其药学上可接受的盐。2.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1所述的化合物。3.一种药物组合物，其通过将根据权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z隋，NL苏巴辛格，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE