一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质技术

本发明专利技术公开了一种多替拉韦开环杂质的制备方法，包括杂质A和杂质B的制备，具体以化合物1为起始原料，与化合物2缩合生成化合物3，在碱性条件下水解成化合物4，接着与化合物5反应生成化合物6，化合物6采用保护‑关环‑脱保护的方法得到杂质A，进一步反应得杂质B；还公开了所述杂质；与现有技术相比，本发明专利技术运用新的，未曾有过的合成路线，完成了多替拉韦原料药杂质A和杂质B的制备；设计的杂质合成路线反应条件简单、温和、收率较好、反应操作安全，解决了多替拉韦降解杂质A和B在酸碱破坏试验中量少、无法分离得到的困境；还完成了对杂质A和杂质B的表征工作，便于后续对杂质A和杂质B的进一步研究。

A preparation method and impurities of dotilavir open-loop impurities

【技术实现步骤摘要】
一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质
本专利技术涉及药物合成
，具体是一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质。
技术介绍
HIV(人类免疫缺陷病毒)整合酶抑制剂多替拉韦钠(dolutegravirsodium)，由葛兰素史克公司研发，于2013年8月获美国FDA(食品药品管理局)批准上市。其中文化学名称为(4R,12aS)-9-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氨甲酰基}-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪[2,1-b][1,3]噁嗪-7-烯醇钠，结构式为：多替拉韦是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶链转移抑制药(INSTI)，适用于其他抗逆转录病毒药联用治疗成年及12岁以上和体重至少40kg儿童的HIV-1感染。专利US9120817公开了其制备方法，具体为：起始物料1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-甲氧羰基-4-氧代-3-甲氧基-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯在氢氧化锂作用下，位阻小的酯基水解成羧酸。化合物1-[2,2-双(甲基氧基)乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多替拉韦开环杂质的制备方法，其特征在于，包括杂质A和杂质B的制备，具体是：以化合物1为起始原料，与化合物2缩合生成化合物3，在碱性条件下水解成化合物4，接着与化合物5反应生成化合物6，化合物6采用保护-关环-脱保护的方法得到杂质A，进一步反应得杂质B，合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种多替拉韦开环杂质的制备方法，其特征在于，包括杂质A和杂质B的制备，具体是：以化合物1为起始原料，与化合物2缩合生成化合物3，在碱性条件下水解成化合物4，接着与化合物5反应生成化合物6，化合物6采用保护-关环-脱保护的方法得到杂质A，进一步反应得杂质B，合成路线如下：



其中R1为甲基、乙基或苄基；R2为甲基或乙基；R3为苯甲酰基、乙酰基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基或烯丙基。


2.根据权利要求1所述的一种多替拉韦开环杂质的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
(1)在二氯甲烷为溶剂和N,N'-羰基二咪唑为缩合试剂条件下，化合物1与化合物2室温下反应，反应结束后将所得物料洗涤、蒸干、精制得化合物3；
(2)在碱性条件下，将步骤(1)所得化合物3水解，反应结束后调节所得物料的pH至3-4，旋干，萃取，得化合物4；
(3)在二氯甲烷为溶剂条件下，步骤(2)所得化合物4与化合物5于室温下发生缩合反应，反应结束所得物料经水洗、旋干、重结晶，得化合物6；
(4)保护：步骤(3)所得化合物6以二氯甲烷作溶剂，在碱性条件下，加入保护基试剂R3Cl反应，反应结束后将物料倒入冰水中，分液、水洗、旋干溶剂得化合物7；
(5)关环：将步骤(4)所得化合物7以乙腈为溶剂，在酸的作用下关环，旋干溶剂，然后预处理得化合物8；
(6)脱保护：在碱性条件下，将步骤(5)所得化合物8水解得杂质A；
(7)将杂质A用乙腈作溶剂，于70-80℃脱除保护基R1，然后将反应物料经酸洗、旋干、萃取、旋干、乙醇重结晶得杂质B。


3.根据权利要求2所述的一种多替拉韦开环杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应结束后将所得物料依次用0.5-1.5N盐酸水溶液、4-6％碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，有机相减压蒸干，精制得化合物3；所制得的化合物3精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝(5∶1)-(1∶1)。


4.根据权利要求2所述的一种多替拉韦开环杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的水解反应在有机溶剂中进行，其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；所述碱溶液为1-2N的氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的任意一种；加入水和萃取剂萃取，所述萃取剂为二氯甲烷。


5.根据权利要求2所述的一种多替拉韦开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述缩合反应所用缩合试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和二环己基碳二亚胺的复合物或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的复合物，本发明优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的复合物作为缩合试剂；所述缩合试剂和化合物4的摩尔比为(1.1∶1)-(2.0∶1)；反应结束所得物料依次水洗、饱和食盐水洗、旋干，重结晶，所述重结晶具体步骤为：将所得物料旋干后，加二氯甲烷溶解，搅拌下滴加正己烷，后室温搅拌，缓慢析出固体；或加二氯甲烷与正己烷回流溶解，后缓慢冷却至室温，搅拌析晶。


6.根据权利要求2所述的一种多替拉韦开环杂质的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志邦，徐靖坤，田磊，张祖良，廖洁海，邹慧，王尧，刘洋，
申请(专利权)人：安徽贝克生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34