二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法和应用以及医药组合物技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，具体提供了下述式(VII)、特别是式(VII‑1)表示的二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法和应用以及医药组合物。本发明专利技术所述的制备方法能够再现性良好地以高收率制备上述式(VII)表示的化合物的结晶、特别是式(VII‑1)表示的化合物及其稳定性良好的结晶。

Crystallization, preparation, application and pharmaceutical composition of diazabicyclooctane derivatives

【技术实现步骤摘要】
二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法和应用以及医药组合物本申请是申请号为201480055342.1、申请日为2014年10月08日、名称为“二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于有机合成领域，涉及式(VII)、特别是式(VII-1)表示的二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法和应用以及一种医药组合物。
技术介绍
专利4515704(专利文献1)中对新的杂环化合物、制备方法及它们的医药用途进行了例示，并且作为代表化合物公开了反式-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠(NXL104)。对于作为中间体特别限定的哌啶衍生物，在特开2010-138206(专利文献2)和特表2010-539147(专利文献3)中例示了制备方法，进一步，在WO2011/042560(专利文献4)中公开了NXL104及其结晶体的制备方法。此外，在专利5038509(专利文献5)中，例示了(2S,5R)-7-氧代-N-(哌啶-4-基)-6-(磺氧基)-1,6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示的化合物与化合物：R

【技术特征摘要】
20131008 JP 2013-2112421.一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示的化合物与化合物：R3ONH2反应，形成下述式(IV)表示的化合物，在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，用硫酸氢四丁基铵处理，形成下述式(VI)表示的化合物后，在侧链R3ONHC(＝O)-具有保护基时，用酸将该保护基除去，接着，在反应液中加入不良溶剂，使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-CR)表示的粗化合物后，交替加入式(VII-CR)表示的粗化合物和冰冷的缓冲液形成pH4-5.5的溶液，加入不良溶剂，进行结晶化，形成下述式(VII)表示的化合物，



[化学式80]



上述各式中，OBn表示苄氧基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R3表示C1-6烷基或杂环基；R3可被0至5个R4修饰，R4也可以连续地取代；在此，R4为C1-6烷基、杂环基、R5(R6)N-或保护基；此外，R5和R6各自独立地表示氢或C1-6烷基，或一起形成杂环基；进而，R3、R5及R6可在任意的位置闭环。


2.一种下述式(IV)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示的化合物与化合物：R3ONH2反应，形成下述式(IV)表示的化合物，



上述各式中，R1、R3及OBn如权利要求1所述。


3.一种下述式(VI)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将下述式(IV)表示的化合物在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，用硫酸氢四丁基铵处理，形成下述式(VI)表示的化合物，



上述各式中，R3和OBn如权利要求1所述。


4.一种下述式(VII-CR)表示的粗化合物的制备方法，其特征在于，下述式(VI)表示的化合物在侧链R3ONHC(＝O)-具有保护基时，用酸将该保护基除去，接着，在反应液中加入酯系不良溶剂，使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-CR)表示的粗化合物，



上述各式中，R3如权利要求1所述。


5.一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法，其特征在于，交替加入下述式(VII-CR)表示的粗化合物和冰冷的缓冲液形成pH4-5.5的溶液，加入醇系不良溶剂，进行结晶化，形成下述式(VII)表示的化合物，



上述各式中，R3如权利要求1所述。


6.根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中，制备式(IV)、(VI)、(VII-CR)、(VII)中R3为选自下述基团的化合物，
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基、
2-氨基乙基、
2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基、
2-(甲基氨基)乙基、
2-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)乙基、
2-(异丙基氨基)乙基、
2-(二甲基氨基)乙基、
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、
(2S)-2-(氨基)丙基、
(2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、
(2R)-2-(氨基)丙基、
3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、
3-(氨基)丙基、
(2S)-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基甲基、
(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲基、
(2R)-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基
(2R)-吡咯烷-2-基甲基
(3R)-叔丁氧基羰基哌啶-3-基甲基、
(3R)-哌啶-3-基甲基、
(3S)-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、
(3S)-吡咯烷-3-基、
1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、
氮杂环丁烷-3-基。


7.一种下述式(VII-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示的化合物在碱存在下与2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯反应，形成下述式(IV-1)表示的化合物，在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，与硫酸氢四丁基铵进行处理，形成下述式(VI-1)表示的化合物后，用三氟乙酸除去叔丁氧基羰基(Boc)，接着，在反应液中滴加乙酸乙酯，由此使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-1-CR)表示的粗化合物后，交替加入式(VII-1-CR)表示的粗化合物和冰冷的磷酸缓冲液形成pH4-5.5的溶液，根据需要用合成吸附剂脱盐后浓缩，调温后根据需要进行接种，加入异丙醇进行结晶化，形成下述式(VII-1)表示的化合物，



[化学式93]



上述各式中，R1及OBn如权利要求1所述。


8.一种下述式(IV-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示的化合物在碱存在下与2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯反应，形成下述式(IV-1)表示的化合物，



上述各式中，R1及OBn如权利要求1所述。


9.一种下述式(VI-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将下述式(IV-1)表示的化合物在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，与硫酸氢四丁基铵进行处理，形成下述式(VI-1)表示的化合物，



上述各式中，OBn如权利要求1所述。


10.一种下述式(VII-1-CR)表示的粗化合物的制备方法，其特征在于，将下述式(VI-1)表示的化合物用三氟乙酸除去叔丁氧基羰基(Boc)，接着，在反应液中滴加乙酸乙酯，由此使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-1-CR)表示的粗化合物，





11.一种下述式(VII-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，交替加入下述式(VII-1-CR)表示的粗化合物和冰冷的磷酸缓冲液，形成pH4-5.5的溶液，根据需要用合成吸附剂脱盐后浓缩，调温后根据需要进行接种，加入异丙醇进行结晶化，形成下述式(VI...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿部隆夫，古内刚，坂卷仪晃，三桥那佳子，斋藤由美子，
申请(专利权)人：明治制果药业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP