炎症性疾病、自身免疫疾病、纤维化疾病、及癌症疾病的治疗剂制造技术

一种治疗剂，是用于治疗选自炎症性疾病、自身免疫疾病、纤维化疾病、及癌症疾病中的至少1种疾病的治疗剂，其含有下述通式(1)所表示的化合物及/或其药理学上所容许的盐作为有效成分。[式(1)中，R1及R2可以相同也可以不同，各自表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C1‑6烷基等；R3表示氢原子；R4表示可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式杂环基；X表示下述式：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炎症性疾病、自身免疫疾病、纤维化疾病、及癌症疾病的治疗剂


[0001]本专利技术涉及炎症性疾病、自身免疫疾病、纤维化疾病、及癌症疾病的治疗剂，更详细来说，涉及含有具有PDE4抑制活性的化合物的、炎症性疾病、自身免疫疾病、纤维化疾病、及癌症疾病的治疗剂。

技术介绍

[0002]磷酸二酯酶(PDE)熟知作为一种通过将存在于第二信使的环核苷酸(cAMP或cGMP)的磷酸二酯键的单侧水解，从而使它们不活性化的重要的生物体酶。分解cAMP的PDE分类成几种同工型，其中，4型的PDE(PDE4)为存在于多种炎性细胞、免疫细胞、血液、脑、肺等脏器的主要的cAMP分解酶之一(参照非专利文献1：International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2008,3(4),p.543-561)。
[0003]含有具有PDE4抑制活性的化合物(PDE4抑制药)的PDE4抑制剂由于能够抑制TNF-α、IL-23等各种炎性细胞因子的产生、释放，因此熟知对于与TNF-α等相关的各种炎症性疾病的治疗有用(参照非专利文献2：Expert Opinion on Investigational Drugs，2002，11(1)，p.1-13)。此外，PDE4抑制剂除了被报导不仅对呼吸器系的炎症疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD))有效果，而且对皮肤的炎症性疾病(干癣、异位性皮肤炎)也有效果以外，也被报导可能对过敏性结膜炎、干眼症等眼睛的炎症性疾病(参照非专利文献3：Life Sciences，2006，78，p.2663-2668；参照非专利文献4：Investigative Ophthalmology&Visual Science，2012，53，p.3584-3591)、忧郁症、记忆障碍等精神疾病也有效果(参照非专利文献2)。进而也被指出PDE4抑制剂在动物模型中，对特发性肺纤维症等间质性肺炎具有有效性(参照非专利文献5：British Journal of Pharmacology，2009，156，p.534-544)。另外，也被指出由于PDE4与成纤维细胞的机能有关，因此对多种纤维化疾病(参照非专利文献6：Journal of Cellular Physiology，2011，226，p.1970-1980)或作为其一种的全身性硬皮症(参照非专利文献7：Annals of the Rheumatic Diseases 2017，76，p.1133-1141)、非醇性脂肪性肝炎(参照非专利文献8：Diabetes Obes Metab.，2017，19，p.496-508)、肌肉萎缩症(参照非专利文献9：The FASEB Journal,2017，31，p.5307-5320)具有有效性。
[0004]近年来已知在来自大肠癌患者的细胞中PDE4过度表达，其抑制剂具有抗肿瘤活性(参照非专利文献10：Molecular Cancer，2012，11：46)。另外，也有报导指出PDE4与肺癌的增殖、血管新生有关，其抑制剂可能对肺癌也具有效果(参照非专利文献11：Oncogene，2013，32，p.1121-1134)，除此之外，被指出有可能成为一种对脑肿瘤(参照非专利文献12：Trends in Pharmacological Sciences，June 2011，Vol.32，No.6，p.337-344)或急性淋巴性白血病(参照非专利文献13：Blood，May 2002，Vol.99，No.9，p.3390-3397)有希望的治疗法等，PDE4抑制剂有可能对各种癌有效。
[0005]另外，也有报导指出PDE4抑制剂可能对肥胖、糖尿病等代谢性疾病(参照非专利文献14：Cell 148，February 2012，p.421-433)、伴随老化、阿尔茨海默病、帕金森氏症、精神
分裂症、亨廷顿氏病的认知障碍有效(参照非专利文献15：Expert Opinion on Therapeutic Targets，September 2013，17(9)，p.1011-1027)。
[0006]作为非选择性PDE抑制药所熟知的茶碱自以往就被使用于哮喘的治疗(参照非专利文献16：British Journal of Pharmacology，2008，155，p.308-315)。另外，作为非选择性PDE抑制药的异丁司特(ibudilast)由于其抗炎症作用、血管扩张作用，对支气管哮喘、脑血管障碍具有治疗效果(参照非专利文献17：Expert Opinion on Pharmacotherapy，2009，10，p.2897-2904)，除此之外，也用于过敏性结膜炎(眼药)(参照非专利文献18：Eye Contact Lens，September 2009，Vol.35，No.5，p.251-254)，且期待对多发性硬化症、神经性疼痛的效果(参照非专利文献19：Expert Opinion on Investigational Drugs，2016，Vol.25，No.10，p.1231-1237)。作为强力的口服PDE4抑制药的罗氟司特(roflumilast)在欧美也被认可将慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为适用疾病而使用(参照非专利文献20：British Journal of Pharmacology，2011,163，p.53-67)，除此之外，也被指出在动物模型中对特发性肺纤维症等间质性肺炎(参照非专利文献5)、非醇性脂肪性肝炎(参照非专利文献8)具有有效性。此外，也对肥胖、认知症、异位性皮肤炎(参照非专利文献21：Nature Reviews Drug Discovery，April 2014，Vol.13，p.290-314)进行了临床试验。另外，也有报导指出对糖尿病患者具有降低血糖值的效果(参照非专利文献22：The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，September 2012，97(9)，p.1720-1725)。此外，近年来，同样为口服PDE4抑制药的阿普斯特(Apremilast)在欧美也被认可作为对关节症性干癣及寻常性干癣的治疗药，并被广泛地使用之外，也对痤疮、僵直性脊椎炎、风湿病、白塞氏症、溃疡性大肠炎、异位性皮肤炎、斑秃、白斑、化脓性汗腺炎、扁平苔藓进行了临床试验(参照非专利文献20及非专利文献23：Drugs，2014，74，p.825-837，非专利文献24：Summer Meeting of the American Academy of Dermatology(AAD)2016，Abstract 4070，非专利文献25：Case Reports in Dermatological Medicine 2017，Article ID 2386234，非专利文献26：J Am Acad Dermatol 2017，76，6，p.1189-1191，非专利文献本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗剂，是用于治疗选自炎症性疾病、自身免疫疾病、纤维化疾病、及癌症疾病中的至少1种疾病的治疗剂，其含有选自下述通式(1)所表示的化合物及其药理学上所容许的盐中的至少1种作为有效成分，式(1)中，R1及R2可以相同也可以不同，各自表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C
1-6
烷基、可经取代的C
3-7
环烷基、可经取代的C
6-10
单环或多环式芳基、可经取代的C
7-11
单环或多环式芳烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式非芳香族杂环基、可经取代的二C
1-6
烷基氨基、可经取代的C
3-7
环烷基氨基、可经取代的C
1-6
酰基氨基、可经取代的C
1-6
烷基氧基、可经取代的C
2-6
烯基氧基、可经取代的C
1-6
烷基氧基C
1-6
烷基、可经取代的C
3-7
环烷基氧基、可经取代的C
6-10
单环或多环式芳基氧基、可经取代的C
7-11
单环或多环式芳烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环或二环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C
1-6
烷基硫基、可经取代的C
1-6
烷基磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基亚磺酰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨磺酰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨磺酰基[二C
1-6
烷基氨磺酰基内的2个C
1-6
烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基]、氨磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基羰基、可经取代的1-(C
1-6
烷基氧基)亚氨基C
1-6
烷基、氨基羰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的C
3-7
环烷基氨基羰基、可经取代的C
7-11
单环或多环式芳烷基氨基羰基、可经取代的C
1-6
烷基氧基羰基、或可经取代的羟基氨基羰基，R3表示氢原子，R4表示可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式杂环基，X表示下述式：-CH
2-、-CH
2-CH
2-、-CH
2-CH
2-CH
2-、或-CH
2-O-CH
2-所表示的基，Z表示氢原子或羟基。2.如权利要求1所述的治疗剂，其中，前述通式(1)所表示的化合物为下述化合物，R1表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C
1-6
烷基、可经取代的C
3-7
环烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基、可经取代的C
1-6
酰基氨基、可经取代的C
1-6
烷基氧基、可经取代的C
1-6
烷基氧基C
1-6
烷基、可经取代的C
3-7
环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C
1-6
烷基硫基、
可经取代的C
1-6
烷基磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基亚磺酰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨磺酰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨磺酰基[二C
1-6
烷基氨磺酰基内的2个C
1-6
烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基]、氨磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基羰基、可经取代的1-(C
1-6
烷基氧基)亚氨基C
1-6
烷基、氨基羰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的C
3-7
环烷基氨基羰基、可经取代的C
7-11
单环式芳烷基氨基羰基、可经取代的C
1-6
烷基氧基羰基、或可经取代的羟基氨基羰基，R2表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C
1-6
烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基、可经取代的C
1-6
酰基氨基、可经取代的C
1-6
烷基氧基、可经取代的C
2-6
烯基氧基、可经取代的C
1-6
烷基氧基C
1-6
烷基、可经取代的C
3-7
环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C
1-6
烷基硫基、可经取代的C
1-6
烷基磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基亚磺酰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨磺酰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨磺酰基、氨磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基羰基、可经取代的1-(C
1-6
烷基氧基)亚氨基C
1-6
烷基、氨基羰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的C
3-7
环烷基氨基羰基、可经取代的C
7-11
单环或多环式芳烷基氨基羰基、或可经取代的C
1-6
烷基氧基羰基。3.如权利要求1所述的治疗剂，其中，前述通式(1)所表示的化合物为下述化合物，R1表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C
1-6
烷基、可经取代的C
3-7
环烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环基、可经取代的C
1-6
酰基氨基、可经取代的C
1-6
烷基氧基、可经取代的C
1-6
烷基氧基C
1-6
烷基、可经取代的C
3-7
环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C
1-6
烷基硫基、可经取代的C
1-6
烷基磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基亚磺酰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨磺酰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨磺酰基[二C
1-6
烷基氨磺酰基内的2个C
1-6
烷基可与相邻的氮原子一起形成吡咯烷-1-基或吗啉代基]、氨磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基羰基、可经取代的1-(C
1-6
烷基氧基)亚氨基C
1-6
烷基、氨基羰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的C
3-7
环烷基氨基羰基、可经取代的C
7-11
单环式芳烷基氨基羰基、可经取代的C
1-6
烷基氧基羰基、或可经取代的羟基氨基羰基，R2表示氢原子。4.如权利要求1所述的治疗剂，其中，前述通式(1)所表示的化合物为下述化合物，R1表示氢原子，R2表示氢原子、卤原子、羟基、羧基、氰基、可经取代的C
1-6
烷基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环基、可经取代的C
1-6
酰基氨基、可经取代的C
1-6
烷基氧基、可经取代的C
2-6
烯基氧基、可经取代的C
1-6
烷基氧基C
1-6
烷基、可经取代的C
3-7
环烷基氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个
杂原子的4～10元的单环式芳香族杂环氧基、可经取代的包含选自氧原子、氮原子及硫原子中1～4个杂原子的4～10元的单环式非芳香族杂环氧基、可经取代的C
1-6
烷基硫基、可经取代的C
1-6
烷基磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基亚磺酰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨磺酰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨磺酰基、氨磺酰基、可经取代的C
1-6
烷基羰基、氨基羰基、可经取代的1-(C
1-6
烷基氧基)亚氨基C
1-6
烷基、氨基羰基、可经取代的单C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的二C
1-6
烷基氨基羰基、可经取代的C
3-7
环烷基氨基羰基、可经取代的C
7-11
单环或多环式芳烷基氨基羰基、或可经取代的C
1-6
烷基氧基羰基。5.如权利要求1所述的治疗剂，其中，前述通式(1)所表示的化合物为下述通式(11)所表示的化合物，式(11)中，R1表示可经取代的C
1-6
烷基、或可经取代的C
1-6
烷基氧基，R2表示氢原子、卤原子、可经取代的C
1-6
烷基、或可经取代的C
1-6
烷基羰基，X表示下述式：-CH
2-、-CH
2-CH
2-、-CH
2-CH
2-CH
2-、或-CH
2-O-CH
2-所表示的基。6.如权利要求1～5中任一项所述的治疗剂，其中，选自前述通式(1)所表示的化合物及其药理学上所容许的盐中的至少1种的PDE4抑制活性以抑制50％的PDE4活性的浓度IC50计为11nM以下。7.如权利要求1所述的治疗剂，其中，前述通式(1)所表示的化合物为2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(呋喃-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噁唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、7-(5-氯-7-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、7-(5-氯-7-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-(5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、7-(5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-异丙基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噁
唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、N-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺、N-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酰胺、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-氯-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基硫基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(甲基亚磺酰基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、N-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺、N-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺、N-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、
2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-醇、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-异丙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇、5-(烯丙基氧基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙腈、2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙酸、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-环丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)乙腈、1-((2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)-3-甲氧基丙烷-2-醇、
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4,7-二(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N,N-二甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺、(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)(吗啉代基)甲酮、(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮、(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮、N-苄基-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-甲基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺、N-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-甲基乙酰胺、
2,2,2-三氟乙烷-1-醇、(S)-1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、(R)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、(S)-1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、(R)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、(S)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑、1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、(R)-2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、(S)-2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、1-(1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-醇、1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-2,2-二氟乙烷-1-醇、2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(2,2-二氟-1-甲氧基乙基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙烷-1-醇、1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇、
2,2,2-三氟乙氧基)丙烷-2-醇、1-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇、1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇、1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇、2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇、2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-甲酸乙酯、2-(2-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(甲氧基甲基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇、2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑、2-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、2-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇、1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮、1-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)乙烷-1-酮、
1-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)-4-(三...

【专利技术属性】
技术研发人员：石田那月，田端祐二，松平崇，田村圭司，山川建，一色聪志，胁山佳也，大内祥平，
申请(专利权)人：明治制果药业株式会社，
类型：发明
国别省市：