一种碳酰胺衍生物及其制备方法技术

一种碳酰胺衍生物及其制备方法。一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为

【技术实现步骤摘要】
一种碳酰胺衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种碳酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖的碳酰胺衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
技术介绍
哮喘及慢性肺阻塞病(COPD)是最常见的肺部疾病。其中，COPD的发病率逐年上升，预计在2030年将成为全世界第三位致死性疾病。目前治疗这类疾病的首选药物为支气管扩张剂，分为蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂能够降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平，促使支气管扩张。临床上使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂有异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴铵和芜地溴铵。β2-肾上腺素能激动剂能够刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体，促使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。临床上使用的β2-肾上腺素能激动剂有沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。进一步的临床研究发现，将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂组合成复方制剂比单一制剂治疗哮喘和COPD更有效，比如AnoroEllipta(芜地溴铵/维兰特罗)、UltibroBreezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)、噻托溴铵/福莫特罗以及异丙托溴铵/沙丁胺醇等，但是在制剂制备上要求更高。同时具有蕈毒碱受体拮抗剂活性和β2-肾上腺素能激动剂活性(MABA)的化合物在治疗哮喘和COPD方面受到广泛的关注，此类双功能药物能够通过两种不同且可能协同的作用模式产生支气管扩张作用，而且具备单一的分子药物动力学。另外，具有蕈毒碱受体拮抗剂活性和β2-肾上腺素能激动剂活性的化合物还能与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合成两种治疗剂(MABA/ICS)，从而提供三重作用的治疗效果(ExpertOpin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。因此，有必要开发新型的蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂(MABA)的药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
技术实现思路
本专利技术的目的是介绍一类新型蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂(MABA)化合物，经研究表明，此类结构的化合物具有良好的M3受体拮抗活性和β2-肾上腺素能激动活性，具有用于治疗哮喘和COPD方面的前景。本专利技术涉及一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，与RC1连接在Cy2的同一个原子上；Cy1选自3至12元杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；Cy2选自3至12元杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；C1、C2各自独立的选自L-C或C；C各自独立的选自C5-10碳环、3至10元杂环或-C5-10碳环-3至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-6烷硫基、-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-OC(＝O)-C1-6烷基、5至6元杂芳基或-C(＝O)NH2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)-C1-6烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；A1、A2各自独立的选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述亚烷基或亚烯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个RA取代；A3各自独立的选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷基-C5-10碳环、C1-6亚烷基-3至10元杂环、C5-10碳环-C1-6亚烷基、3至10元杂环-C1-6亚烷基，所述碳环、杂环、亚烷基或亚烯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个RA取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；RA各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；同一个原子上的两个RA可以与其相连的原子一起形成3至6元环；L、L1、L2各自独立的选自-O-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；Rx各自独立选自H、C1-6亚烷基-C5-10芳环或者C1-6亚烷基，所述烷基或芳基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；两个RX可以与其相连的原子一起形成5至6元环；RC1选自C6-10碳环、3至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、硝基、(＝O)、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；RB1、RB2各自独立的选自H或C1-4烷基；表示β-肾上腺素受体结合基团；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7各自独立的选自0或1，且不同时为0。本专利技术优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，Cy1选自3至12元杂环，优选5至12元杂环，进一步优选取代或未取代的如下基团之一：奎宁环基、哌啶基、哌嗪基；所述杂环、奎宁环基、哌啶基、哌嗪基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，优选任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，更优选任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；Cy2选自3至12元杂环，优选3至8元杂环，进一步优选取代或未取代的如下基团之一：氮杂环丁烷基、氮杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环戊基、氧杂环丁基；所述杂环、氮杂环丁烷基、氮杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环戊基、氧杂环丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，/n

【技术特征摘要】
20190109 CN 20191001430311.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，




与RC1连接在Cy2的同一个原子上；
Cy1选自3至12元杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
Cy2选自3至12元杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
C1、C2各自独立的选自L-C或C；C各自独立的选自C5-10碳环、3至10元杂环或-C5-10碳环-3至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、(＝O)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-6烷硫基、-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-OC(＝O)-C1-6烷基、5至6元杂芳基或-C(＝O)NH2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)-C1-6烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
A1、A2各自独立的选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，所述亚烷基或亚烯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个RA取代；
A3各自独立的选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷基-C5-10碳环、C1-6亚烷基-3至10元杂环、C5-10碳环-C1-6亚烷基、3至10元杂环-C1-6亚烷基，所述碳环、杂环、亚烷基或亚烯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个RA取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
RA各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；同一个原子上的两个RA可以与其相连的原子一起形成3至6元环；
L、L1、L2各自独立的选自-O-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6亚烷基-C5-10芳环或者C1-6亚烷基，所述烷基或芳基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；两个RX可以与其相连的原子一起形成5至6元环；
RC1选自C6-10碳环、3至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、硝基、(＝O)、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
RB1、RB2各自独立的选自H或C1-4烷基；

表示β-肾上腺素受体结合基团；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7各自独立的选自0或1，且不同时为0。


2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，
B选自
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。


3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
Cy1选自5至12元杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
Cy2选自3至8元杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
C1、C2各自独立的选自L-C或C；C各自独立的选自C5-10碳环、3至10元杂环或-C5-10碳环-3至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
RC1选自C6-10碳环、5至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、硝基、(＝O)、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。


4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
Cy1选自取代或未取代的如下基团之一：奎宁环基、哌啶基、哌嗪基，当被取代时，任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，
Cy2选自取代或未取代的如下基团之一：氮杂环丁烷基、氮杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环戊基、氧杂环丁基，当被取代时，任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
C1、C2各自独立的选自L-C或C；
C各自独立的选自取代或未取代的如下基团之一：苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，卢泳华，高秋，廖雨亭，叶飞，李瑶，严庞科，郑伟，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51