本发明专利技术公开了包含NMDA受体拮抗剂的医药用途及其药物组合物。具体公开了一种将NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物用于制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病的药物，并将所述NMDA受体拮抗剂通过靶向给药传递到人的中枢神经系统。该应用提高了NMDA受体拮抗剂在脑组织中的浓度，大幅降低了药物的用量以及减少了全身性的副作用；脑内生物利用度高，病人可以自主给药，且无痛，使用方便，因此具有很好的患者顺从性，具有广泛的临床医学应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物
，具体涉及一种NMDA受体拮抗剂的医药用途，以及包含 NMDA受体拮抗剂的药物组合物。
技术介绍
抑郁症是一种精神障碍性疾病，以显著而持久的情绪低落为主要临床特征，是情 感障碍的主要类型。临床可见情绪低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲 痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显 的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以 上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留 症状或转为慢性。 全球约有1. 2亿人罹患抑郁症。WHO预测至2020年抑郁是导致伤残的主要原因。 从2005年6月由中华医学会精神病学分会主办的亚洲精神科学高峰会（APNS)上获悉：目 前中国有超过2600万人患有抑郁症，但只有不到10%的患者接受了相关的药物治疗，抑郁 症带给中国的总经济负担达到622亿元人民币。 目前，主要通过药物疗法和非药物疗法两种策略来治疗抑郁症。非药物疗法包括 电磁疗法、休克疗法和心理疗法等。药物疗法使用的药物品种较多，主要分为三大类，5-羟 色胺再摄取抑制剂（SSRI)、5_羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI)和三环类抗抑 郁药物。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI，代表 药物氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰）、5_羟色胺和去甲肾 上腺素再摄取抑制剂（SNRI，代表药物文拉法辛和度洛西汀）、去甲肾上腺素和特异性5-羟 色胺能抗抑郁药（NaSSA，代表药物米氮平）等。传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化 酶抑制剂由于不良反应较大，应用明显减少。这些药物虽然具有一定的抗抑郁疗效，但是还 有巨大的空间有待改进。比如，这些药物具有较多的毒副作用，如恶心、增加体重、失眠等； 再如，只有少部分患者对其有反应，很多病人对这些药反应差或产生耐受抵抗；另外，目前 使用的这些抗抑郁药物起效时间都比较慢，甚至增加自杀的风险。因此，市场急需开发安 全、有效、而且起效快的抗抑郁药物。 N-甲基-D天冬氨酸受体（NMDAR)是一类离子型谷氨酸受体，其功能主要参与发育 过程中神经回路的细化及触发多种形式的突触可塑性。在学习、记忆和情感调控过程中发 挥重要生理作用。越来越多的研究发现，NMDAR参与了多种病理过程，包括中风导致的脑细 胞死亡、神经推行性疾病和精神分裂、抑郁等神经/精神疾病。NMDA受体具有两个调控位 点：谷氨酸盐（glutamate)和甘氨酸（glycine)调控位点。在体内，NMDAR的活性受谷氨酸 和甘氨酸同时调节。 越来越多的的证据显示NMDARs调节剂（modulator)在抗抑郁症方面显示出巨大 潜力。最主要和直接的证据来源于对氯胺酮（ketamine)也被称为K粉的研究。氯胺酮是 NMDA受体的通道抑制剂（channel blocker),最初是作为麻醉药物在临床上使用的。后来 大量的研究发现，低剂量的氯胺酮具有快速抗抑郁的作用（服药数小时后起效），而且抗抑 郁的作用能够持续较长时间（1-3周）。氯胺酮快速长效的抗抑郁功能引起了大家广泛的兴 趣和研究。但氯胺酮引起的副作用包括幻觉和精神分裂的症状以及成瘾性限制了其在抑郁 症的应用。 GLYX-13是由四个氨基酸组成的小肽（结构式如下），GLYX-13也具有快速持久的 抗抑郁作用。与氯胺酮不同的是，GLYX-13与NMDA受体的甘氨酸位点结合，通过调节NMDA 受体的活性起作用。另外，GLYX-13避免了像氯胺酮的严重毒副作用和使用上的管制。临 床前的研究提示，除抗抑郁外，GLYX-13还对其它神经性疾病也具有辅助治疗作用。这些疾 病包括自闭症、精神分裂症、双相情感障碍、焦虑和阿尔兹海默症、神经痛和戒毒等。由于 GLYX-13在抗抑郁方面的优越表现，2013年被评为神经领域的10个顶级（T0P10)药物之 一，并于2014年被美国FDA推为快速开发通道药物。 GLYX-13是由四个氨基酸组成的小肽（结构式如下）在体内容易被消除。临 床实验数据表明（Moskal JR, Bruch R, Burgdorf JS, et al. GLYX-13, an NMDA receptor glycine site functional partial agonist enhances cognition and produces antidepressant effects without the psychotomimetic side effects of NMDA receptor antagonists.ExpertOpin.Investig.Drugs (2014) 23 (2): 243-254)，人体对 GLYX-13 的消除速率很快，静脉给药血浆半衰期为10分钟或更短。而据报道（Moskal JR，Kuo AGjWeiss Cj et al. GLYX-13: a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator. Neuropharmacology 2005 ；49(7) : 1077-87), GLYX-13在大鼠脑组织匀浆中是相对稳定的，半衰期在18个小时左右，推断该药物在脑组 中可能相对稳定的。研究还表明GLYX-13易于透过血脑屏障。因此，GLYX-13进入大脑的 主要瓶颈在于体循环中的高清除率。目前GLYX-13主要给药方式为静脉注射给药，但该给 药方式无法降低（人或动物）机体对药物的快速消除，从而使得到达脑组织的药物显著降 低。 目前NMDA受体拮抗剂例如GYLX-13主要是通过静脉注射给药，另外， TO201104089A2公开了 GLYX-13的多种可能的给药方式：1、通过口服给药，比如将该药物制 成片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂和糖浆剂。2、通过非肠道给药，如注射包括，静脉注射、肌肉注 射、皮下注射、静脉滴注。3、通过眼部给药方式，如制成眼膏剂和眼药水。4、通过局部给药 方式包括，口颊给药，舌下给药，直肠给药，阴道给药。5、通过透皮吸收给药，制成软膏剂等。 值得注意的是，上述给药方式都是将药物传递到血液再通过体循环到达中枢神经 系统，所以GLYX-13在到达脑部之前，会被机体大部分消除而无法到达脑部组织。另外，静 脉注射给药方式本身还存在患者顺从性问题，因为患者无法自行静脉注射，必须去医疗机 构才能完成给药，给患者带来极大的不便。 因此十分有必要通过新的给药方式和制剂来解决目前给药方法造成的药物消除 率高和给药顺从性差的问题。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足之处，专利技术人经过深入研究发现一种NMDA受体拮抗剂 例如GYLX-13新的应用，即将NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物靶向传 递到哺乳动物的中枢神经系统，而不经过体循环，用于治疗或预防中枢神经系统疾病和/ 或精神疾病。该应用提高了 NMDA受体拮抗剂在脑组织中的浓度，大幅降低了药物的用量以 及减本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种NMDA受体拮抗剂用于制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病药物的用途，所述NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物通过靶向给药传递到人的中枢神经系统。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王培全，张磊，周夏君，李成海，包如迪，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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