【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2013年6月4日、国家申请号为201380041652.3(国际申请号为PCT/US2013/044116)、专利技术名称为“雄激素受体调节剂的晶形”的申请的分案申请。相关专利申请本申请要求2012年6月7日提交的名称为“CRYSTALLINEFORMSOFANANDROGENRECEPTORMODULATOR”的美国临时专利申请61/656,888的权益，该专利申请全文以引用方式并入本文。
本文描述了雄激素受体调节剂4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的晶形、其药学上可接受的盐、溶剂化物以及药物组合物，及其在治疗或预防与雄激素受体活性相关联的疾病或病症的使用方法。
技术介绍
雄激素受体(“AR”)是配体激活型转录调控蛋白，其通过其与内源性雄激素的相互作用介导各种生物效应的诱导。内源性雄激素包括诸如睾酮和二氢睾酮的类固醇。睾酮在许多组织中通过酶5α-还原酶转化为二氢睾酮。诸如雄激素依赖性癌症、女性男性化和痤疮等等的多种疾病或病症与雄激素和雄激素受体的作用相关。减少雄激素与雄激素受体的效应和/或降低雄激素受体的浓度的化合物可用于治疗雄激素受体起作用的疾病或病症。
技术实现思路
本文描述了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮
【技术保护点】
一种4‑[7‑(6‑氰基‑5‑三氟甲基吡啶‑3‑基)‑8‑氧代‑6‑硫代‑5,7‑二氮杂螺[3.4]辛‑5‑基]‑2‑氟代‑N‑甲基苯甲酰胺的晶形B，其特征在于具有以下中的至少一种：(a) 与图2中所示基本上相同的X‑射线粉末衍射(XRPD)图谱；(b) X‑射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在12.1±0.1° 2‑θ、16.0±0.1° 2‑θ、16.7±0.1° 2‑θ、20.1±0.1° 2‑θ、20.3±0.1° 2‑θ处具有特征峰；(c) 在‑173℃下的晶胞参数基本上等于以下：(d) 在40℃和75% RH下储存至少一周后，具有与(a)或(b)基本上相同的X‑射线粉末衍射(XRPD)图谱；或(e) 在25℃及92% RH下储存12天后，具有与(a)或(b)基本上相同的X‑射线粉末衍射(XRPD)图谱；并任选具有以下中的至少一种：(f) 与图11中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图；(g) 与图11中所示的热重分析热谱图基本上类似的热重分析(TGA)热谱图；(h) DSC热谱图，其吸热具有约194℃的起始温度；或(i) 观察到的水溶解度为约0.004mg/mL。
【技术特征摘要】
2012.06.07 US 61/6568881.一种4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形B，其特征在于具有以下中的至少一种：
(a)与图2中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在12.1±0.1°2-θ、16.0±0.1°2-θ、16.7±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
(d)在40℃和75%RH下储存至少一周后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；或
(e)在25℃及92%RH下储存12天后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
并任选具有以下中的至少一种：
(f)与图11中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图；
(g)与图11中所示的热重分析热谱图基本上类似的热重分析(TGA)热谱图；
(h)DSC热谱图，其吸热具有约194℃的起始温度；或
(i)观察到的水溶解度为约0.004mg/mL。
2.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱与图2中所示基本上相同。
3.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱在12.1±0.1°2-θ、16.0±0.1°2-θ、16.7±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
。
5.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的DSC热谱图与图11中所示的DSC热谱图基本上类似。
6.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的热重分析(TGA)热谱图与图11中所示的热重分析热谱图基本上类似。
7.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的DSC热谱图的吸热具有约194℃的起始温度。
8.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形在40℃和75%RH下储存至少一周后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
9.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形在25℃及92%RH下储存12天后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
10.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的特征在于具有特性(a)、特性(b)、特性(c)、特性(d)、特性(e)、特性(f)、特性(g)和特性(h)。
11.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形从水、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚(TBME)、甲苯、乙酸异丙酯或甲基乙基酮(MEK)获得。
12.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形为非溶剂化的。
13.一种4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形C，其特征在于具有以下中的至少一种：
(a)与图3中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在4.3±0.1°2-θ、6.9±0.1°2-θ、9.1±0.1°2-θ、10.6±0.1°2-θ、13.8±0.1°2-θ、26.4±0.1°2-θ处具有特征峰；或
(c)在40℃和75%RH下储存至少一周后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
并任选具有以下中的至少一种：
(d)与图12中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图；
(e)与图12中所示的热重分析热谱图基本上类似的热重分析(TGA)热谱图；或
(f)DSC热谱图，其第一吸热具有约118℃的起始温度，且第二吸热具有约193℃的起始温度。
14.根据权利要求13所述的晶形，其中所述晶形的特征在于具有特性(a)、特性(b)、特性(c)、特性(d)、特性(e)和特性(f)。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的晶形，其中所述晶形从异丙醇(IPA)、苯甲醚或异丙醇-水混合物获得。
16.根据权利要求13或权利要求14所述的晶形，其中所述晶形为溶剂化物。
17.根据权利要求13或权利要求14所述的晶形，其中所述晶形为异丙醇溶剂化物。
18.一种4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形D，其特征在于具有以下中的至少一种：
(a)与图4中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在6.3±0.1°2-θ、13.9±0.1°2-θ、16.4±0.1°2-θ、17.0±0.1°2-θ、23.7±0.1°2-θ、24.8±0.1°2-θ处具有特征峰；和
(c)在40℃和75%RH下储存至少一周后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
并任选具有以下中的至少一种：
(d)与图13中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图；
(e)与图13中所示的热重分析热谱图基本上类似的热重分析(TGA)热谱图；或
(f)DSC热谱图，其第一吸热具有约122℃的起始温度，且第二吸热具有约192℃的起始温度。
19.根据权利要求18所述的晶形，其中所述晶形的特征在于具有特性(a)、特性(b)、特性(c)、特性(d)、特性(e)和特性(f)。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的晶形，其中所述晶形从叔丁基甲基醚(TBME)获得。
21.根据权利要求18或权利要求19所述的晶形，其中所述晶形为溶剂化物。
22.根据权利要求18或权利要求19所述的晶形，其中所述晶形为叔丁基甲基醚(TBME)溶剂化物。
23.一种4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形E，其特征在于具有以下中的至少一种：
(a)与图5中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在7.2±0.1°2-θ、11.8±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、20.5±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、25.2±0.1°2-θ处具有特征峰；或
(c)在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
并任选具有以下中的至少一种：
(d)与图14中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图；
(e)与图14中所示的热重分析热谱图基本上类似的热重分析(TGA)热谱图；或
(f)DSC热谱图，其吸热具有约116℃的起始温度。
24.根据权利要求23所述的晶形，其中所述晶形的特征在于具有特性(a)、特性(b)、特性(c)、特性(d)、特性(e)和特性(f)。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的晶形，其中所述晶形从二甲基亚砜获得。
26.根据权利要求23或权利要求24所述的晶形，其中所述晶形为溶剂化物。
27.根据权利要求26所述的晶形，其中所述晶形为二甲基亚砜溶剂化物。
28.一种4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫...
【专利技术属性】
技术研发人员：ND史密斯，MR赫伯特，O奥尔费里，A迪哈斯，
申请(专利权)人：阿拉贡药品公司，斯隆凯特林癌症研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US
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