雄激素受体调节剂的晶形制造技术

本文描述了雄激素受体调节剂4‑[7‑(6‑氰基‑5‑三氟甲基吡啶‑3‑基)‑8‑氧代‑6‑硫代‑5,7‑二氮杂螺[3.4]辛‑5‑基]‑2‑氟代‑N‑甲基苯甲酰胺的非晶形和晶形。本文还描述了适于施用给哺乳动物的包含所述雄激素受体调节剂的药物组合物，以及单独和与其他化合物结合使用所述雄激素受体调节剂治疗与雄激素受体活性相关联的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
雄激素受体调节剂的晶形本申请是与母案专利技术名称相同的分案申请，母案的申请号是201610202980.2，申请日是为2013年6月4日。相关专利申请本申请要求2012年6月7日提交的名称为“CRYSTALLINEFORMSOFANANDROGENRECEPTORMODULATOR”的美国临时专利申请61/656,888的权益，该专利申请全文以引用方式并入本文。
本文描述了雄激素受体调节剂4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的晶形、其药学上可接受的盐、溶剂化物以及药物组合物，及其在治疗或预防与雄激素受体活性相关联的疾病或病症的使用方法。
技术介绍
雄激素受体(“AR”)是配体激活型转录调控蛋白，其通过其与内源性雄激素的相互作用介导各种生物效应的诱导。内源性雄激素包括诸如睾酮和二氢睾酮的类固醇。睾酮在许多组织中通过酶5α-还原酶转化为二氢睾酮。诸如雄激素依赖性癌症、女性男性化和痤疮等等的多种疾病或病症与雄激素和雄激素受体的作用相关。减少雄激素与雄激素受体的效应和/或降低雄激素受体的浓度的化合物可用于治疗雄激素受体起作用的疾病或病症。
技术实现思路
本文描述了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、或其药学上可接受的盐(包括所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型和非晶形相)，及其使用方法。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺以及其药学上可接受的盐用于制造用以治疗或预防与雄激素受体活性相关联的疾病、障碍或病症的药物。本文描述了药物组合物，所述药物组合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐作为该药物组合物中的活性成分。在一个方面，本文描述了结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形A。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形B。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形C。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形D。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形E。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形F。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形G。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形H。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形I。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形J。在一些实施例中，本文描述了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是酸加成盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐为非晶形的。在一些实施例中，药学上可接受的盐为结晶的。在一些实施例中，本文描述了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形，以及选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的至少一种附加成分。在一些实施例中，药物组合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形A。在一些实施例中，药物组合物包含晶形B。在一些实施例中，药物组合物包含晶形C。在一些实施例中，药物组合物包含晶形D。在一些实施例中，药物组合物包含晶形E。在一些实施例中，药物组合物包含晶形F。在一些实施例中，药物组合物包含晶形G。在一些实施例中，药物组合物包含晶形H。在一些实施例中，药物组合物包含晶形I。在一些实施例中，药物组合物包含晶形J。在一些实施例中，药物组合物是适于哺乳动物口服的剂型。在一些实施例中，药物组合物是口服剂型。在一些实施例中，药物组合物是口服固体剂型。在一些实施例中，药物组合物是片剂、丸剂或胶囊剂的形式型。在一些实施例中，药物组合物是胶囊剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是立即释放型胶囊剂或肠溶包衣型胶囊剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是片剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是立即释放型片剂、肠溶包衣型片剂或持续释放型片剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是水分屏障包衣型片剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物包含约0.5mg至约1000mg的结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，药物组合物包含约30mg至约300mg的结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。还提供制品，所述制品包含在配备有高密度聚乙烯(HDPE)盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中的多个单位剂量的本文所述口服固体剂型药物组合物。在一些实施例中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶还包括铝箔感应封口和硅胶干燥剂。还描述了治疗哺乳动物中的前列腺癌的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的药物组合物。在一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形B，其特征在于具有以下中的至少一种：/n(a) 与图2中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；/n(b) X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在12.1±0.1° 2-θ、16.0±0.1° 2-θ、16.7±0.1°2-θ、20.1±0.1° 2-θ、20.3±0.1° 2-θ处具有特征峰；/n(c) 在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：/n

【技术特征摘要】
20120607 US 61/6568881.一种4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形B，其特征在于具有以下中的至少一种：
(a)与图2中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在12.1±0.1°2-θ、16.0±0.1°2-θ、16.7±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：



(d)在40℃和75%RH下储存至少一周后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；或
(e)在25℃及92%RH下储存12天后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
并任选具有以下中的至少一种：
(f)与图11中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图；
(g)与图11中所示的热重分析热谱图基本上类似的热重分析(TGA)热谱图；
(h)DSC热谱图，其吸热具有194℃的起始温度；或
(i)观察到的水溶解度为0.004mg/mL。


2.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱与图2中所示基本上相同。


3.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱在12.1±0.1°2-θ、16.0±0.1°2-θ、16.7±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、和20.3±0.1°2-θ处具有特征峰。


4.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：

。


5.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的DSC热谱图与图11中所示的DSC热谱图基本上类似。


6.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的热重分析(TGA)热谱图与图11中所示的热重分析热谱图基本上类似。


7.根据权利要求1所述的晶形，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·D·史密斯，M·R·赫伯特，O·奥尔费里，A·迪哈斯，
申请(专利权)人：阿拉贡药品公司，斯隆凯特林癌症研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US