苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了式（I）所示的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，还提供了上述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法及其在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。

Phenoxy Acetic Acid endothelin antagonist and preparation method and application thereof

The present invention provides type (I) phenoxy phenyl acetic acid shown endothelial hormone antagonist or pharmaceutically acceptable salts, and also provides a method for preparing phenoxy phenyl acetic acid the endothelial hormone antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof and application thereof in preparation for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, tumor, diabetes, kidney disease, asthma or hyperthyroidism in medicine.

【技术实现步骤摘要】
苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂及其制备方法与应用
本专利技术属于医药化工领域，特别涉及苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂，还涉及其制备方法及应用。
技术介绍
心脑血管疾病的死亡率居各类疾病之首，其最终死因绝大多数是心肌肥大、心力衰竭(心衰)、脑卒中或致死性心律 失常。尤其近年来严重心衰的病死率居高不下，已形成国际医药界的一个难题。这些疾病目前均缺乏有效的治疗药物。内皮素(endothclin，ET)是由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌的一种含有21个氨基酸的活性多肽，具有强大的缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用，是一种内源性损伤因子，在许多心、脑、肺、肾和血管疾病的发病过程中都具有重要意义。ET有3种形式的异型体，分别称为ΕΤ-1，ΕΤ-2和E-3，ET经内皮素转换酶(ECEs)作用而激活，激活的ET与其受体结合而发挥作用；其中ETl既有强烈而持久的血管收缩作用，又具有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎性因子。由于内皮素拮抗剂蕴藏的潜在的治疗价值，世界各大制药公司都积极地投入到内皮素拮抗剂的研究与开发中，内皮素拮抗剂的研究现已成为热点。已发现的内皮素受体拮抗剂具有以下几方面的临床应用价值:肺动脉高血压(PAH):肺动脉高压是一种严重的肺血管疾患，当静息状态下肺动脉收缩压>25mmHg,或运动时肺动脉压力>30mmHg,即可诊断肺动脉高压。肺动脉高压主要表现为肺血管床的阻力增加，常导致右心衰竭和死亡，这些都使得肺血管形成微血栓的风险大为增加。近期研究发现肺动脉高压患者的ET明显增高。目前第一个用于治疗肺动脉高血压的第一个ETa、ETb非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦(Bosentan)已经上市。ETa选择性内皮素拮抗剂sitaxsentan[9]和ambisentan[1°]也已经进入II期临床研究。充血性心衰(CHF) =CHF的动物模型和患者的血清ET水平升高，ET可以引起活体动物或离体心脏、心肌的血液动力学变化和循环阻力增加，对CHF的进程有直接促进作用，动物模型使用内皮素拮抗剂能降低循环动力，改善血液动力学，减缓左室重构，减慢CHF进程。内皮素非选择性拮抗剂tezosentan能提高CHF患者的心脏指数。在灌注后6小时，tezosentan能达到稳态浓度,具有较小的体积分布(17L), 95 %的药物经胆汁以原型排除体外。高血压:研究发现外源性给予ET-1虽然开始作用于ETb受体，释放PGI2和NO，使血管扩张，血压下降，但其后作用与血管平滑肌上ETa受体，引起持久的血管收缩。ET对血液动力学的影响取决于ETa介导的缩血管作用和ETb介导的扩血管作用的平衡。所以选择性ETa受体拮抗剂对高血压患者有更好的疗效。Duarsentan是治疗高血压的选择性ETa受体拮抗剂，它能有效的降低心脏的舒张压和收缩压，主要的副作用是头疼和外周水肿。癌症:最新研究表明，内皮素系统与肿瘤的发生和发展有着密切的关系。目前，已发现的作用较强的肽类ET拮抗剂有BQ123、BQ160、FR2139317等，但由于肽类拮抗剂的口服生物利用率低而限制了其在须长期用药的心血管疾病中的应用。因此，许多制药公司致力于有口服活性的非肽类ET拮抗剂的研究。已经上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦、恩拉生坦、西他生坦、阿曲生坦及安贝生坦药物，在治疗高血压、肺动脉高压、肿瘤、糖尿病并发症、心肌梗死及脑血管痉挛等方面取得一定的治疗效果。
技术实现思路
专利技术目的:本专利技术的目的在于提供苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂，该类化合物口服生物利用度高、生物活性好。本专利技术的第二目的在于提供上述化合物的制备方法。本专利技术的第三目的在于提供上述化合物的应用。技术方案:本专利技术提供了式(I)所示的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（1）所示的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，其中，R1为或R2为或R3为?COOH或?COOC2H5。FDA0000400700320000011.jpg,FDA0000400700320000012.jpg,FDA0000400700320000013.jpg,FDA0000400700320000014.jpg,FDA0000400700320000015.jpg

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐， 2.如权利要求1上述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，选自2-(2-乙酰基_5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-( α-萘基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基_5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[ (2，1，3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基_5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2，4-二氯苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[ (2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸、2-(2-乙酰基_5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基_5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸、2-(2-乙酰基_5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸、2-(2-乙酰基_5-[(2，1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2，4-二氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基_5-[(1，3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2_(α-萘基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡进，吉民，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：