本发明专利技术涉及一种由脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)、叶酸类化合物和可药用载体组成的药物组合物，其中脑啡肽酶抑制剂主要选自沙库比曲(sacubitril)，含量10～100mg，ARB选自缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦等，含量4～600mg，叶酸类化合物含量0.1～5mg。本发明专利技术提供了该药物组合物在用于制备治疗慢性心力衰竭的药物中的用途；本发明专利技术还提供了该药物组合物在用于制备预防由慢性心衰或基础疾病高血压引起脑卒中的药物中的用途。通过本发明专利技术的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物，还可以增加患者服药依从性，提高疗效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂与叶酸的药物组合物及其用途，属于药学领域。
技术介绍
高血压是最常见的慢性疾病之一，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症的致残、致死率高，严重消耗医疗资源，给家庭和社会带来沉重负担。高血压的主要治疗目标是最大限度地降低心血管并发症的发生与死亡的总体危险，需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病【中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志，2011；39(7)：579】。心力衰竭(简称心衰)是高血压后期的常见并发症，其病理机制是心室泵血或充盈功能低下，心排血量不能满足机体代谢的需要，组织、器官血液灌注不足，出现肺循环和/或体循环淤血，其实也是各种心脏病发展到严重阶段的临床综合症，也称为充血性心力衰竭。心衰的特点是左室肥厚或扩张，导致神经内分泌失常、循环功能异常，出现典型的临床症状，如心悸气促、呼吸困难、体液潴留(浮肿)、乏力(特别是运动时)等。慢性心衰是指持续存在的心力衰竭状态，可以稳定、恶化或失代偿。心衰是心血管病患者丧失劳动力及死亡的重要原因之一，全球估计有2600万人患有心衰。据世界卫生组织的统计资料，心衰的发生率已达1.9％，人类终生患病几率达20％，心衰的两年病死率为37％，6年死亡率高达82％。在美国，卫生统计显示国家医疗费用支出的1-2％用于心衰治疗。我国心衰发病率亦比较高，心衰患病率预计在1.26％，估计约400万人左右。临床上治疗心衰的常用药物包括利尿剂、强心苷类、非苷类正性肌力药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂、β受体阻断剂等。血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(AngiotensinⅡReceptorBlocker,ARB)本是治疗高血压的常用药物，主要通过阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与相应受体AT1的结合而发挥药理作用。AngⅡ是RAAS中最关键的一种生物学效应物，它和特异性受体AT1的结合可介导血管平滑肌收缩、抗利尿激素及醛固酮分泌释放(钠水潴留)、交感神经儿茶酚胺释放增多等一系列生物学作用,导致血压升高。因此，选择性阻断AT1受体是治疗高血压的有效途径之一。目前临床上ARB类药物主要有：氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、坎地沙坦(Candesartan)、奥美沙坦(OlmesartanMedoxomil)、他索沙坦(Tasosartan)和依普沙坦(Eprosartan)等。心衰的病理生理机制涉及RAAS激活、醛固酮增加等，故ARB不仅用于治疗高血压，同时也是治疗心衰(尤其是伴有低射血分数时)的基础药物。左心室肥厚是心衰的重要病理基础，ARB亦能逆转高血压患者的心脏肥厚，其逆转心室重构作用主要通过降低心室前后负荷、抑制AngⅡ的增生作用和交感神经活性、抑制醛固酮诱导的心脏肥厚等【中华医学会心血管病学分会.中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2007.中华心血管病杂志，2007,35(12)：1～29】。2015年7月上旬美国FDA批准诺华公司的LCZ696上市，该药由缬沙坦(valsartan)和沙库比曲(sacubitril，又称AHU377)以1：1摩尔比组成固定剂量组合，是一个口服有效、双重作用的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensinreceptor-neprilysininhibitor,ARNi)，用于治疗高血压和心衰。LCZ696有血流动力学和神经激素效应，其中缬沙坦则通过阻断特异受体AT1而抑制AngⅡ的作用，而沙库比曲(又称AHU377)是一种脑啡肽酶抑制剂的前药，可增强利钠肽(又称心钠素，简称ANP)、缓激肽的作用。脑啡肽酶是一种中性内肽酶，降解几种内源性血管活性肽，包括ANP、缓激肽和肾上腺髓质素。抑制脑啡肽酶即可以增加这些物质的水平，对抗血管收缩、钠潴留、心肌重构和神经内分泌的过度激活。目前市场上的脑啡肽酶抑制剂口服制剂有消旋卡多曲，主要用于治疗儿童腹泻，也有企业在开发用于镇痛的脑啡肽酶抑制剂。脑啡肽酶抑制的重要效应是ANP的浓度增加，ANP具有强大的扩血管、排钠、利尿、抑制RAAS和抑制交感神经系统兴奋进而降低循环血量、减轻心脏负荷以及调节水电解质平衡的作用，是体内最重要的RAAS拮抗激素。LCZ696的Ⅲ期临床试验是有史以来在心衰患者中开展的最大规模临床研究，其数据显示，LCZ696可显著降低心血管死亡或心衰住院风险。但是，该临床试验受试人群中NYHA分级为4级的患者只有不到1％，这可能会限制其在晚期心衰患者中的使用；其次，受试者中只有约7％的患者进行心脏再同步化治疗(CRT)，这使人们不得不质疑受试者是否在随机化分配时已接受了最佳的心衰治疗。因此，LCZ696虽然为心衰的治疗带来新的希望，但尚存在一些不足。由于导致循环系统的淤血或血流缓慢，持续存在的慢性心力衰竭可能产生一些并发症，如血栓形成，这可进一步演变成血栓脱落和栓塞，如发生部位在脑部，则易导致脑卒中。而高血压本身即是脑卒中的重要危险因素。无论是慢性心衰还是高血压，其治疗目的主要是降低心血管并发症的危险，也即是说靶器官保护是最终目标，需要治疗各种可逆的心血管危险因素、靶器官损害或并存的疾病。因此，如何进一步提高LCZ696及同类药物对慢性心衰的疗效或获益/风险比，以及如何提高对高血压伴心衰患者的靶器官保护、从而降低脑卒中事件风险，无论从临床意义抑或社会意义来说，都是值得研究和需要解决的问题。叶酸类化合物包括叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙等，它们均属于水溶性维生素，经由肠道吸收，由尿排出体外，在人体内存留时间短暂，很少蓄积，所以必须经常从体外摄取以满足营养和代谢需要。人体内叶酸缺乏时影响同型半胱氨酸的代谢，目前认为高同型半胱氨酸血症是一种心血管危险因素，与血管内皮损伤、诱导血栓形成等有关，也是脑卒中的危险因素之一。因此，在“脑啡肽酶抑制剂+ARB”基础上增加叶酸类化合物将可能改进前者组合的功效，提高其作为治疗心衰(尤其基础疾病为高血压时)药物的临床价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服LCZ696类药物存在的不足，提供一种在靶器官保护及降低脑卒中事件危险性方面表现更优的复方药物组合物。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种药物组合物，包括：(1)药用剂量的脑啡肽酶抑制剂；(2)药用剂量的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)；(3)药用剂量的叶酸类化合物；(4)药剂学上可接受的载体。上述的“药用剂量”是指《中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2007》中相对应的各种具体药物的推荐剂量，或各药品说明书规定的剂量范围。所述脑啡肽酶抑制剂选自沙库比曲(AHU377)，含量为10～100mg。所述ARB选自缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、依普沙坦、氯沙坦及其活性代谢产物、酯类或盐类的一种，含量为4～600mg。通过进一步研究，ARB的含量分别为缬沙坦(80～320mg)、坎地沙坦(4～32mg)、替米沙坦(20～120mg)、厄贝沙坦(75～300m本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，由药用剂量的脑啡肽酶抑制剂、药用剂量的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)、药用剂量的叶酸类化合物和药学上可接受的载体组成。其中脑啡肽酶抑制剂的含量为10～150mg，ARB及其活性代谢产物的含量为4～600mg，叶酸类化合物的含量为0.1～5mg。
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，由药用剂量的脑啡肽酶抑制剂、药用剂量的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)、药用剂量的叶酸类化合物和药学上可接受的载体组成。其中脑啡肽酶抑制剂的含量为10～150mg，ARB及其活性代谢产物的含量为4～600mg，叶酸类化合物的含量为0.1～5mg。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述脑啡肽酶抑制剂选自沙库比曲(sacubitril，又称AHU377)，含量为10～100mg。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述ARB选自缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、依普沙坦、氯沙坦及其活性代谢产物、酯类或盐类的一种，含量为4～600mg。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述叶酸类化合物包括叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸钙、叶酸盐、其它可在体内释放或生成叶酸的物质，含量为0.1～5mg，优选含量为0.2～2mg。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述脑啡肽酶抑制剂为AHU377，所述ARB为缬沙坦，所述叶酸类化合物为叶酸或5-甲基四氢叶酸。其中，AHU377的含量为10～100mg，ARB的含量为80～320mg，叶酸或5-甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐希平，张磊，于多，
申请(专利权)人：深圳奥萨制药有限公司，北京奥萨医药研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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