低细胞毒性血管阻断剂制造技术

本案揭示用于阻断血流的式(I)化合物，其多晶型、互变异构物、镜像异构物、立体异构物、溶剂化物或医药上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】低细胞毒性血管阻断剂
本专利技术关于一种化学化合物作为血管阻断剂用于治疗的用途。【先前技术】功能性血管网络，它提供了必要的营养和氧气，以维持整个身体的平衡，扮演对所有组织的发展、生长、存活、扩建和修复至关重要的角色。此外，脉管系统(vasculature)的异常的组成、分布和组合也被发现与几种疾病，如癌症、代谢性疾病和免疫疾病等相关联。因此，靶向脉管系统代表了一个可用于经由分子和生物医学技术和治疗药物开发的一些临床应用的新疆界。脉管靶向剂可分为血管靶向剂(VTA)(例如，抗血管生成剂)和血管阻断剂(VDA)(Dumontet和Jordan，2010；Hollebecque等人，2012；Lorusso等人，2011)。还有一些目前明确定义在肿瘤科有用的VTA和VDA，以抗有丝分裂剂为代表，如紫杉烷(例如，紫杉醇和多西紫杉醇)和CombretastatinA4(CA4)。然而，这些目前正在开发的药物表现出狭窄的疗效区间，需处理高毒性、复杂的结构和合成、耐药性、纯化方法和临床治疗副作用的问题。例如，秋水仙素，强效类的癌症治疗药物之一，由于高毒性和随之发生的极窄治疗指数，并未表现出作为临床适用抗癌治疗剂的实质价值。因此，具有较宽疗效区间的有益和有用新化合物的发现能改善上述问题。
技术实现思路
在本专利技术的一方面，关于用于阻断血流的式(I)化合物、其多晶型、互变异构物、镜像异构物、立体异构物、溶剂化物或医药上可接受的盐：其中每个R1-R6独立为R、硝基、亚硝基、氰基、迭氮化物、异硫代硝基、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR'、SO2R、SO3R、SO2NRR'、SR、NRR'、NRSO2NR'R″、NRSO2R'、NRSO3R'、NRC(O)R'、NRC(O)NR'R″、NRC(O)OR'、NRC(N)NR'R″、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'；并且其中每个R、R'和R″独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环基或杂环基。如上述化合物，其中每个R1-R6独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环基或杂环基。一或多个上述化合物，其中R为氢、卤素或甲基。一或多个上述化合物，其中R1-R6独立为氢或卤素。上述的一个或多个化合物，其中所述化合物阻断至非癌组织细胞的血流。受益于阻断血流至非癌组织细胞的病症或疾病可以包括动脉瘤、动静脉畸形、静脉畸形、淋巴管畸形、血管瘤、局部缺血性视网膜病、糖尿病视网膜病、脉络膜新血管形成、湿性老年黄斑部病变和其他相关的病症。上述的一个或多个化合物，其中所述化合物阻断至癌组织细胞的血流。受益于阻断血流至癌组织细胞的病症或疾病可以包括骨癌、脑和中枢神经系统肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、内分泌癌、胃肠癌、生殖泌尿癌、妇科癌症、头颈癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、眼癌、皮肤癌、软组织肉瘤、泌尿系统癌及其它类型或相关的病症。在本专利技术的另一方面，其关于用于阻断血流的医药组合物，包括治疗有效量的上述任一化合物及医药可接受载体。上述药物组合物，其中治疗有效量的上述任一化合物介于5毫克/公斤和50毫克/公斤间。在本专利技术的另一方面，其关于上述任一化合物或上述药物组合物在制造阻断血流的药物中的用途。在本专利技术的另一方面，其关于阻断血流的方法，包括以上述任一化合物或上述药物组合物接触细胞。在本专利技术的另一方面，其关于抑制α-微管蛋白聚合的式(I)化合物、其多晶型、互变异构物、镜像异构物、立体异构物、溶剂化物或医药上可接受的盐：其中每个R1-R6独立为R、硝基、亚硝基、氰基、迭氮化物、异硫代硝基、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR'、SO2R、SO3R、SO2NRR'、SR、NRR'、NRSO2NR'R″、NRSO2R'、NRSO3R'、NRC(O)R'、NRC(O)NR'R″、NRC(O)OR'、NRC(N)NR'R″、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'；并且其中每个R、R'和R″独立为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环基或杂环基。在本专利技术的另一方面，其关于用于抑制α-微小管蛋白聚合的医药组合物，包括治疗有效量的上述任一化合物及医药可接受载体。在本专利技术的另一方面，其关于上述任一化合物或上述药物组合物在制造抑制α-微小管蛋白聚合的药物中的用途。在本专利技术的另一方面，其关于抑制α-微管蛋白聚合的方法，包括以上述任一化合物或上述药物组合物接触细胞。在本专利技术的另一方面，其关于抑制类毛细管状管形成的式(I)化合物、其多晶型、互变异构物、镜像异构物、立体异构物、溶剂化物或医药上可接受的盐：其中每个R1-R6独立为R、硝基、亚硝基、氰基、迭氮化物、异硫代硝基、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR'、SO2R、SO3R、SO2NRR'、SR、NRR'、NRSO2NR'R″、NRSO2R'、NRSO3R'、NRC(O)R'、NRC(O)NR'R″、NRC(O)OR'、NRC(N)NR'R″、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'；并且其中每个R、R'和R″独立为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环基或杂环基。在本专利技术的另一方面，其关于用于抑制类毛细血管形成的医药组合物，包括治疗有效量的上述任一化合物及医药可接受载体。在本专利技术的另一方面，其关于上述任一化合物或上述药物组合物在制造抑制类毛细血管形成的药物中的用途。在本专利技术的另一方面，其关于抑制类毛细管状管形成的方法，包括以上述任一化合物或上述药物组合物接触细胞。在本专利技术的另一方面，其关于治疗肿瘤或癌症的式(I)化合物、其多晶型、互变异构物、镜像异构物、立体异构物、溶剂化物或医药上可接受的盐，其中肿瘤或癌症是骨癌、脑和中枢神经系统肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、内分泌癌、胃肠癌、生殖泌尿癌、妇科癌症、头颈癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、眼癌、皮肤癌、软组织肉瘤、泌尿系统癌及其它类型或相关的病症：其中每个R1-R6独立为R、硝基、亚硝基、氰基、迭氮化物、异硫代硝基、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR'、SO2R、SO3R、SO2NRR'、SR、NRR'、NRSO2NR'R″、NRSO2R'、NRSO3R'、NRC(O)R'、NRC(O)NR'R″、NRC(O)OR'、NRC(N)NR'R″、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'；并且其中每个R、R'和R″独立为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环基或杂环基。在本专利技术的另一方面，其关于用于治疗肿瘤或癌症的医药组合物，包括治疗有效量的上述任一化合物及医药可接受载体。如上述组合物，其中肿瘤或癌症是胃肠癌。如上述组合物，其中肿瘤或癌症是结肠直肠癌。在本专利技术的另一方面，其关于上述任一化合物或上述药物组合物在制造治疗肿瘤或癌症的药物中的用途，其中肿瘤或癌症是骨癌、脑和中枢神经系统肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、内分泌癌、胃肠癌、生殖泌尿癌、妇科癌症、头颈癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、眼癌、皮肤癌、软组织肉瘤、泌尿系统癌及其它类型或相关的病症。在本专利技术的另一方面，其关于治疗肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阻断血流的式(I)化合物，其多晶型、互变异构物、镜像异构物、立体异构物、溶剂化物或医药上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.13 US 62/036,7121.一种阻断血流的式(I)化合物，其多晶型、互变异构物、镜像异构物、立体异构物、溶剂化物或医药上可接受的盐：其中每个R1-R6独立为R、硝基、亚硝基、氰基、迭氮化物、异硫代硝基、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR'、SO2R、SO3R、SO2NRR'、SR、NRR'、NRSO2NR'R″、NRSO2R'、NRSO3R'、NRC(O)R'、NRC(O)NR'R″、NRC(O)OR'、NRC(N)NR'R″、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'；并且其中每个R、R'和R″独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环基或杂环基。2.如权利要求1所述的化合物，其中每个R1-R6独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环基或杂环基。3.如权利要求1所述的化合物，其中R为氢、卤素或甲基。4.如权利要求1所述的化合物，其中R1-R6独立为氢或卤素。5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物阻断至非癌组织细胞的血流。6.如权利要求5所述的化合物，其中受益于阻断血流至非癌组织细胞的病症或疾病选自由动脉瘤、动静脉畸形、静脉畸形、淋巴管畸形、血管瘤、局部缺血性视网膜病、糖尿病视网膜病、脉络膜新血管形成、湿性老年黄斑部病变和其他相关的病症组成的组。7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物阻断至癌组织细胞的血流。8.如权利要求7所述的化合物，其中受益于阻断血流至癌组织细胞的病症或疾病选自由骨癌、脑和中枢神经系统肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、内分泌癌、胃肠癌、生殖泌尿癌、妇科癌症、头颈癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、眼癌、皮肤癌、软组织肉瘤、泌尿系统癌及其它类型或相关的病症组成的组。9.一种阻断血流的医药组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物及医药可接受载体。10.如权利要求9所述的医药组合物，其中治疗有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物介于5毫克/公斤和50毫克/公斤之间。11.如权利要求1-8任一项所述的化合物或权利要求9或10的所述医药组合物在制备用于阻断血流的药物中的用途。12.一种阻断血流的方法，其包含以权利要求1-8任一项所述的化合物或权利要求9或10所述的医药组合物接触细胞。13.一种抑制α-微管蛋白聚合的式(I)化合物，其多晶型、互变异构物、镜像异构物、立体异构物、溶剂化物或医药上可接受的盐：其中每个R1-R6独立为R、硝基、亚硝基、氰基、迭氮化物、异硫代硝基、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR'、SO2R、SO3R、SO2NRR'、SR、NRR'、NRSO2NR'R″、NRSO2R'、NRSO3R'、NRC(O)R'、NRC(O)NR'R″、NRC(O)OR'、NRC(N)NR'R″、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'；并且其中每个R、R'和R″独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环基或杂环基。14.如权利要求13所述的化合物，其中每个R1-R6独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环基或杂环基。15.如权利要求13所述的化合物，其中R为氢、卤素或甲基。16.如权利要求13所述的化合物，其中R1-R6独立为氢或卤素。17.一种抑制α-微管蛋白聚合的医药组合物，其包含治疗有效量的权利要求13-16任一项所述的化合物及医药可接受载体。18.如权利要求17所述的医药组合物，其中治疗有效量的权利要求13-16任一项的化合物介于5毫克/公斤和50毫克/公斤之间。19.如权利要求13-16任一项所述的化合物或权利要求17或18所述的医药组合物在用于制备抑制α-微管蛋白聚合的药物中的用途。20.一种抑制α-微管蛋白聚合的方法，其包含以权利要求13-16任一项所述的化合物或权利要求17或18所述的医药组合物接触细胞。21.一种抑制类毛细管状管形成的式(I)化合物，其多晶型、互变异构物、镜像异构物、立体异构物、溶剂化物或医药上可接受的盐：其中每个R1-R6独立为R...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧建志，苏慕寰，刘琪玲，
申请(专利权)人：杏国新药股份有限公司，中加康普制药有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71