眼用制剂制造技术

本揭露涉及一种眼用制剂组合物以提供治疗眼疾病和病况的稳定肼屈嗪局部制剂，包含0.02至2重量％的肼屈嗪药学活性药物；其中，基本不包含用于螯合金属离子的乙二胺四醋酸根离子。本揭露还涉及制备上述眼用组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
眼用制剂
本揭露提供眼用制剂及眼睛的治疗方法。
技术介绍
肼屈嗪是已知的降血压药物，藉由放松血管平滑肌的血管扩张作用产生降血压效果。更具体而言，肼屈嗪改变钙代谢，从而干扰血管平滑肌内的钙移动，进而影响血管平滑肌收缩状态的开始或延长(药品说明书)。除了降血压的医药用途，通过引用结合到本文中的美国专利8,088,773教示肼屈嗪用于治疗非新血管性或干性年龄相关性黄斑变性。年龄相关性黄斑变性是一种慢性疾病，是造成发达国家60岁以上老年人丧失视力的主因。该疾病主要分为干性及湿性两种形式。干性为病变早期，视力退化与视网膜色素上皮层(retinalpigmentepithelium,RPE)产生隐结(drusen)有关，湿性为病变发展至晚期，发病过程的主要特征为脉络膜新生血管生成(choroidalneovascularisation,CNV)，其特性为脉络膜形成不正常的血管增生，此种异常增生的血管容易破裂出血，不断恶化导致视力减退。盐酸肼屈嗪水溶液在储存期间可能经历降解形成强烈着色的不溶性产物。盐酸肼屈嗪水溶液的稳定性被发现和溶液pH值有关。测试不同pH值(pH1至12)的盐酸肼屈嗪水溶液稳定性发现，pH3.5的环境下肼屈嗪有最佳的储存稳定性(Halasi等人,1990,JParenterSciTechnol.,44(1):30-4.)。肼屈嗪接触金属会变色。如同其他肼衍生物，肼屈嗪在氧气和金属离子如Cu2+、Fe2+和Fe3+中会氧化为自由基(Sinha等人,1982,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications105(3)：1044-1051)。为了解决这一问题，通常的做法是加入螯合剂以改善稳定性。例如，美国专利5,185,372和6,468,548中都教示通过螯合剂来提高稳定性。在中国专利CN102813621A中，为了增加溶液的稳定性，额外加入EDTA螯合剂来解决稳定性的问题。通过引用结合到本文中的美国专利9,254,287公开了一种用于治疗年龄相关性黄斑变性的盐酸肼屈嗪眼用组合物。在该专利的眼用制剂组合物方案中含有螯合剂以螯合金属离子。螯合剂的使用使制剂成本变高。然而，即使加入螯合剂的盐酸肼屈嗪水溶液仍然无法避免溶液变色的问题，给制剂的存储和使用带来了很大困扰。这一问题一直以来无法得到很好的解决。
技术实现思路
在一方面，本揭露提供一种眼用组合物，以提供治疗眼疾病和病况的稳定肼屈嗪局部制剂，其中包含0.02至2重量％的肼屈嗪药学活性药物；其中，基本不包含用于螯合金属离子的乙二胺四醋酸根离子。在一些实施方案中，所述组合物的pH值在4.0至4.4之间并且以温度50℃以上储存经过四周维持无色透明澄清。在一个实施方案中，眼用组合物包含治疗有效量的肼屈嗪药学活性药物，一或多种缓冲剂、等渗剂和防腐剂，其中不含有螯合剂。根据本揭露的其他实施例，视情况眼用组合剂还可以包含润滑剂、pH调节剂、粘度增强剂和稀释剂等中的一种或者多种。在另一个实施方案中，眼用组合物包含量介于约0.02至2重量％之间的肼屈嗪药学活性药物、pH介于3.9至4.5之间量介于8至12重量％之间的乙酸盐缓冲溶液、量介于0.25至1重量％之间的氯化钠、量介于0.015至0.06重量％之间的羟苯甲酸甲酯和量介于0.01至0.04重量％的苯扎氯铵溶液。在另一个实施方案中，药学活性药物是盐酸肼屈嗪，该药物以介于0.5至2重量％之间的量存在。在另一个实施方案中，乙酸盐缓冲溶液的pH为约3.5至4.5、3.5至4.2、3.5至4.0、3.8至4.4或4.0至4.5，且含量为10重量％。在一个实施方案中，乙酸盐缓冲溶液由乙酸钠和2N乙酸组成。在另一个实施方案中，苯扎氯铵溶液浓度为50％。在一个实施方案中，组合物进一步包含0.5至2重量％的丙二醇，优选丙二醇以约1重量％的量存在。在另一个实施方案中，羟苯甲酸甲酯以约0.03重量％的量存在。在又另一实施方案中，苯扎氯铵溶液以约0.02重量％的量存在。本揭露提供一种眼用组合物，以提供治疗眼疾病和病况的稳定肼屈嗪局部制剂，其中包含：0.02至2重量％的肼屈嗪药学活性药物；8至12重量％的乙酸盐缓冲溶液，所述乙酸盐缓冲溶液浓度为2N；0.25至1重量％的氯化钠；0.015至0.06重量％的羟苯甲酸甲酯；以及0.01至0.04重量％的苯扎氯铵溶液，所述苯扎氯铵溶液浓度为50％；其中，基本不包含用于螯合金属离子的乙二胺四醋酸根离子。如上所述的眼用组合物，其中该乙酸盐缓冲溶液的pH值为约3.5至4.5、3.5至4.2、3.5至4.0、3.8至4.4或4.0至4.5，且含量为10重量％。如上所述的眼用组合物，其中该乙酸盐缓冲溶液由乙酸钠及2N乙酸所组成。在一个实施方案中，药学活性药物是盐酸肼屈嗪，该药物以介于0.5至2重量％之间的量存在。在一个实施方案中，眼用组合物进一步包含0.5至2重量％的丙二醇。在一个实施方案中，眼用组合物中丙二醇含量为1重量％。在一个实施方案中，眼用组合物中羟苯甲酸甲酯含量为0.03重量％。在一个实施方案中，眼用组合物中苯扎氯铵溶液的含量为0.02重量％。在另一方面，本揭露提供制备眼用组合物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括将稀释剂和pH介于约3.5至4.5的一种或更多种缓冲溶液混合形成第一临时混合物，将一种或更多种等渗剂加入第一临时混合物中形成第二临时混合物，将一种或更多种防腐剂加入第二临时混合物中形成第三临时混合物，将包含肼屈嗪的药学活性药物加入第三临时混合物中形成眼用制剂。在一个实施方案中，所述方法包括将稀释剂和pH介于约3.5至4.5的一种或更多种缓冲溶液混合形成第一临时混合物，将一种或更多种润滑剂加入第一临时混合物中形成第二临时混合物，将一种或更多种等渗剂加入第二临时混合物中形成第三临时混合物，将一种或更多种防腐剂加入第三临时混合物中形成第四临时混合物，将包含肼屈嗪的药学活性药物加入第四临时混合物中形成眼用制剂。在一个实施方案中，缓冲液是pH为约3.9至4.5的乙酸盐缓冲溶液，其以在组合物中提供介于约8至12重量％之间的乙酸盐缓冲溶液的量加入。在另一个实施方案中，乙酸盐缓冲溶液以在制剂中提供约10重量％乙酸盐缓冲液的量加入。在进一步的实施方案中，乙酸盐缓冲溶液由乙酸钠和2N乙酸组成。在一个实施方案中，润滑剂是以在制剂中提供介于约0.5至2重量％之间的丙二醇的量加入的丙二醇。在进一步的实施方案中，丙二醇以在组合物中提供约1重量％丙二醇的量加入。在进一步的实施方案中，等渗剂是以在组合物中提供介于约0.25至1重量％之间的氯化钠的量加入的氯化钠。在一个实施方案中，氯化钠以在组合物中提供约0.5重量％氯化钠的量加入。在又另一个实施方案中，防腐剂是以在组合物中提供介于约0.01至0.04重量％之间的苯扎氯铵的量加入的苯扎氯铵。在另一个实施方案中，苯扎氯铵溶液以在组合物中提供约0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种眼用组合物，其中包含0.02至2重量％的肼屈嗪药学活性药物；其中，基本不包含用于螯合金属离子的乙二胺四醋酸根离子。/n

【技术特征摘要】
1.一种眼用组合物，其中包含0.02至2重量％的肼屈嗪药学活性药物；其中，基本不包含用于螯合金属离子的乙二胺四醋酸根离子。


2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中，其中所述组合物的pH值在4.0至4.4之间并且以温度50℃以上储存经过四周维持无色透明澄清。


3.一种眼用组合物，包含：
0.02至2重量％的肼屈嗪药学活性药物；
8至12重量％的乙酸盐缓冲溶液，所述乙酸盐缓冲溶液浓度为2N；
0.25至1重量％的氯化钠；
0.015至0.06重量％的羟苯甲酸甲酯；以及
0.01至0.04重量％的苯扎氯铵溶液，所述苯扎氯铵溶液浓度为50％；
其中，基本不包含用于螯合金属离子的乙二胺四醋酸根离子。


4.根据权利要求3所述的眼用组合物，其中该乙酸盐缓冲溶液的pH值为约3.5至4.5、3.5至4.2、3.5至4.0、3.8至4.4或4.0至4.5且含量为10重量％。


5.根据权利要求3所述的眼用组合物，其中该乙酸盐缓冲溶液由乙酸钠及2N乙酸所组成。


6.根据权利要求3所述的眼用组合物，进一步包含0.5至2重量％的丙二醇。


7.根据权利要求3所述的眼用组合物，其中丙二醇含量为1重量％。


8.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：林书毅，
申请(专利权)人：杏国新药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71