苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用。一种苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用，其中所述的苯并哒嗪类化合物具备通式I的结构如下：

【技术实现步骤摘要】
苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用
本专利技术属于医药领域，涉及一类苯并哒嗪类化合物的新的医药用途，具体涉及苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用。
技术介绍
硬化蛋白(SOST，Sclerostin)是骨形成的负调控因子，主要由成骨细胞特异表达。SOST的突变或表达异常与一系列骨病相关。如SOST的功能缺失性突变可导致严重的硬化性骨化病。而骨关节炎、骨质疏松患者的骨组织中，SOST蛋白呈现明显上调。因此，SOST蛋白的小分子药物或抗体可以通过拮抗SOST的功能来增加骨量，进而用于骨质疏松、骨关节炎或者糖尿病性骨病的治疗。此外，骨组织是恶性肿瘤的常见转移部位之一，而目前对于恶性肿瘤的骨转移尚无有效的治疗手段。近来发现，SOST蛋白在骨组织微环境中对于肿瘤细胞与骨细胞的相互作用过程起到关键作用，因此调控SOST蛋白可以潜在的逆转肿瘤骨转移。专利技术人近来发现一类苯并哒嗪类化合物是SOST蛋白的小分子抑制剂，可以拮抗SOST蛋白的功能，现有技术中尚未有此类苯并哒嗪类化合物用于SOST蛋白抑制剂的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用，所述的苯并哒嗪类化合物化学结构通式I如下：其中，Q1和Q2各自独立地选自氢、卤素、直链或支链烷基、环烷基、三卤烷基、烷氧基、-(CO)R1和-S(O2)R2中的任意一种；R1和R2各自独立地选自C1-C2直链烷基或氨基；Q3选自氢、卤素、环烷基、三卤烷基和烷氧基中的任意一种。一种具有SOST蛋白抑制活性的药物组合物，包含上述的苯并哒嗪类化合物及其衍生物，其药学上可接受的盐、水化物或溶剂化物和药学上可接受的载体。所述的苯并哒嗪类类化合物及其衍生物，其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、药学上可接受的载体或所述的药物组合物在制备用于治疗SOST蛋白异常所介导的疾病的药物中应用。进一步地，所述的疾病包括骨质疏松、骨关节炎、糖尿病性骨病以及恶性肿瘤的骨转移。进一步地，所述的恶性肿瘤主要包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌、骨肉瘤、肾癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、肝癌、神经胶质瘤、口腔癌、软组织肉瘤、白血病、淋巴癌。进一步地，所述的药物为任何药物治疗学上可接受的剂型。进一步地，所述的药物为任何药物治疗学上可接受的剂量。一种SOST蛋白异常所介导的疾病的治疗方法，包括骨质疏松、骨关节炎、糖尿病性骨病以及恶性肿瘤的骨转移；所述方法包括给予治疗有效量的式I的化合物，或其盐及其它形式可药用衍生物。所述的SOST蛋白所介导的疾病是指由SOST表达水平显著失调造成的相关疾病，更加具体地来说，是如骨质疏松、骨关节炎、糖尿病性骨病、以及恶性肿瘤骨转移等疾病。本专利技术的所述的制备SOST蛋白抑制剂包括将本专利技术中所述的式I的化合物、或其可药用盐及其溶剂化物与药学上的常用辅料或载体结合，制备得到具有SOST蛋白抑制活性的药物组合物。上述药物组合物可以采用片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射剂、气雾剂等剂性药物；还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。这些关于制剂方式和方法的选择，相信本领域技术人员可以从现有技术中得到充分的其实，本专利技术不再赘述。本专利技术中所使用的术语应当具有以下普遍含义。术语“卤素”表示卤素取代基，指代氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)或碘基(-I)。术语“直链或支链烷基”是指直连烷基或支链烷基。相应的，术语“C1-C2直链或支链烷基”是指直连烷基或支链烷基，并且该取代基团中碳原子数在1～2，包括甲基、乙基。术语“三卤烷基”是指被3个卤素取代基取代的直连或支链烷基。术语“环烷基”是指非芳香环烷烃，包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“烷氧基”是指烷基与氧原子连结后的化学基团，典型举例包括但不仅限于甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OC2H5)。术语“氨基”是指-NH2基团。与现有技术比，本专利技术的有益效果如下。本专利技术首次提供苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用，本专利技术实施例中体外动物实验证明了此类化合物可以有效的逆转SOST蛋白异常所介导的疾病。为临床上治疗SOST蛋白异常所介导的疾病提供了有效的治疗方法和新的治疗药物。附图说明图1是利用SPR技术(表面等离子体共振技术)检测代表化合物S6与SOST蛋白的结合，其中横轴为化时间(S)，纵轴为表面等离子体共振信号强度。图2是化合物S6逆转乳腺癌骨转移的体内动物实验，其中第一排图左以及图右分别为对照组动物肺部组织染色图、化合物S6给药组动物肺部组织染色图；第二排图左以及图右分别为对照组动物骨组织染色图、化合物S6给药组动物骨组织染色图。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术详细说明，下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本专利技术，必须说明，下述实施例是用于说明本专利技术而不是对本专利技术的限制，根据本专利技术的实质对本专利技术进行的改进都属于本专利技术要求保护的范围。本专利技术所描述术语，如骨质疏松、骨关节炎、恶性肿瘤骨转移等都是专业科学领域所普遍应用的科学术语，并不以任何方式局限本专利技术范围。本专利技术所述苯并哒嗪类化合物具体代表化合物是S6，其化学结构式如下：实施例1利用SPR技术检测化合物S6与SOST蛋白的结合。SPR(SurfacePlasmonResonance)即表面等离子体共振技术，是检测小分子化合物与靶点蛋白结合强度的常用技术。实验在BiacoreT200(GEHealthcare)仪器上进行，将带His-tagged标签的SOST蛋白固载在NTA芯片上。将S6化合物溶解于含有5％-DMSO的固载缓冲液中，并以30μL/min的流速进行测试，接触时间为60s，解离时间为300s，溶液校正曲线包括4.5–5.8％(v/v)的DMSO溶剂。实验完成后，利用Biacore评估软件进行分析并利用GraphPadPrism绘制结合曲线，如图1所示，计算结合常数。经计算，化合物S6与SOST蛋白结合的解离常数Kd为1.52mM，证明化合物S6与SOST蛋白有较好的结合，进而拮抗SOST蛋白功能。实施例2化合物S6逆转乳腺癌骨转移的体内动物实验。本专利技术利用体内动物模型验证化合物S6逆转乳腺癌骨转移的效果。首先给BALB/C裸鼠(4-6周龄)腋下脂肪垫种植SCP2肿瘤细胞(2×106，乳腺癌转移细胞株)。对照组用DMSO溶液进行灌胃，给药组用化合物S6的DMSO溶液进行灌胃给药，剂量为50mg/kg。给药3周后，将对照组和给药组进行骨组织的H&E染色处理。结果表明，对照组动物骨组织出现明显的乳腺癌骨转移后出现本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用，其特征在于，所述的苯并哒嗪类类化合物的化学结构通式I如下：/n

【技术特征摘要】
1.苯并哒嗪类化合物在制备SOST蛋白抑制剂中的应用，其特征在于，所述的苯并哒嗪类类化合物的化学结构通式I如下：

。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的苯并哒嗪类类化合物的化学结构通式I中Q3选自氢、卤素、环烷基、三卤烷基和烷氧基的任意一种。


3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的苯并哒嗪类类化合物的化学结构通式I中Q1和Q2各自独立地选自卤素、烷氧基、直链或支链烷基、三卤烷基、-(CO)R1和-S(O2)R2的任意一种。


4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的苯并哒嗪类类化合物的化学结构通式I中R1和R2各自独立地选自C1-C2直链烷基或氨基。


5.一种具有SOST蛋白抑制活性的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的苯并哒嗪类化合物及其衍生物，其药学上可接受的盐、水化物或溶剂化物和药学上可接受的载体。

【专利技术属性】
技术研发人员：刘彩刚，杨永亮，赵玉虹，
申请(专利权)人：中国医科大学附属盛京医院，
类型：发明
国别省市：辽宁;21