用于治疗癌症相关疾病的喹唑啉吡唑衍生物制造技术

本文描述了作为A

Quinazoline pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症相关疾病的喹唑啉吡唑衍生物相关申请的交叉引用本申请依照35U.S.C.§119(e)要求2017年5月17日提交的编号为62/507,540的美国临时申请的优先权，其全部内容出于所有目的通过引用并入本文。关于本专利技术在联邦政府资助的研究和开发下的权利的声明不适用对“序列表”、表格或提交的计算机程序列表光盘附录的引用不适用专利技术背景腺苷是一种嘌呤核苷类化合物，由腺嘌呤和核糖糖分子(呋喃核糖)组成。腺苷天然存在于哺乳动物中，并在几种生化过程中起重要作用，包括能量转移(如三磷酸腺苷和单磷酸腺苷)和信号传导(如环状单磷酸腺苷)。腺苷还用于与血管舒张有关的过程中，包括心脏血管舒张，并起神经调节剂的作用(例如，据认为与促进睡眠有关)。腺苷除了参与这些生化过程外，还用作治疗性抗心律不齐药，例如治疗室上性心动过速。如本申请进一步讨论，肿瘤通过抑制免疫功能和促进耐受而逃避宿主反应，并且腺苷已经被证明在介导肿瘤逃避的免疫系统中起重要作用。通过A2ARs和A2BRs的腺苷信号在各种免疫细胞亚群和内皮细胞上表达，已被确定在炎症反应过程中对组织的保护具有重要作用。因此，在某些条件下，腺苷保护肿瘤免于免疫追杀(参见，例如，Fishman，P等人(2009)实验药理学手册(HandbExpPharmacol)193:399-441)。腺苷受体是一类以腺苷为内源性配体的嘌呤能G蛋白偶联受体。人体中腺苷受体的四种类型被称为A1、A2A、A2B和A3。已经提出了调节A1的方法，以管理和治疗例如神经系统疾病、哮喘以及心和肾衰竭；提出了A2A拮抗剂来管理和治疗例如帕金森氏病；提出了调节A2B的方法，用于管理和治疗例如哮喘等慢性肺部疾病；提出了调节A3来管理和治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病、青光眼、癌症和中风。过去以来，腺苷受体的调节剂为非选择性的。这在某些适应症中是可以接受的，例如内源性激动剂腺苷，其作用于心脏组织中所有四种腺苷受体，从而用于治疗严重的心动过速。然而，亚型选择性腺苷受体激动剂和拮抗剂的使用提供了实现期望结果的可能性，同时使不利影响最小化或消除。因此，本领域需要亚型选择性腺苷受体激动剂。本专利技术满足了这种需求并且还提供了相关的优点。
技术实现思路
本专利技术涉及调节腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)的化合物，以及包含该化合物的组合物(例如药物组合物)。这些化合物，包括其合成方法和组成在下面详细描述。本专利技术还涉及所述化合物和组合物的使用，用于治疗和/或预防由腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)全部或部分介导的各种疾病、病症和病状。这些疾病、病症和病状在本申请其他地方详细描述。除非另有说明，当本专利技术的化合物的用途在此进行描述时，应理解这些化合物可以是组合物的形式(例如，药物组合物)。如下所述，尽管认为本专利技术的化合物通过抑制腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)来影响其活性，本专利技术的实施不需要对化合物的潜在作用机制有精确的理解。推测这些化合物可能通过直接或间接抑制腺苷酸环化酶来影响其活性。还推测所述化合物可以通过抑制A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)以及腺苷酸环化酶来影响其活性。虽然本专利技术的化合物在本专利技术中通常被称为腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)抑制剂，但应理解，术语“A2AR/A2BR抑制剂”涵盖通过单独抑制A2AR、A2BR或腺苷酸环化酶起作用的化合物，和/或通过抑制A2AR、A2BR和腺苷酸环化酶起作用的化合物。发现A2A和A2B细胞表面腺苷受体，在各种肿瘤细胞中均被上调。因此，A2A和/或A2B腺苷受体的拮抗剂代表了一类新的有前景的肿瘤治疗剂。通过抑制T调节细胞功能和抑制自然杀伤细胞的细胞毒性以及肿瘤特异性CD4+/CD8+活性，A2A腺苷受体的激活可抑制对肿瘤的免疫反应。因此，通过特异性拮抗剂抑制所述受体亚型可以增强癌症治疗中的免疫治疗。A2B腺苷受体的激活通过上调微血管内皮细胞中血管生成因子的表达水平，从而在肿瘤的发展中起作用。[参见，例如，Fishman，P等人(2009)实验药理学手册(HandbExpPharmacol)193:399-441)]。此外，已证明腺苷受体2A阻断可通过增强抗肿瘤T细胞相应，来提高抗PD-1的疗效(P.Beavis等，肿瘤免疫(CancerImmunolResDOI：10.1158/2326-6066.CIR-14-0211发表于2015年2月11日)。下面将对A2ARs和A2BRs的作用进行更全面的讨论。腺苷2A受体(A2AR)A2AR(也称为ADORA2A)是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，其家族成员具有七个跨膜α螺旋。基于其晶体学结构，A2AR包含一个配体结合口袋，其不同于其他结构确定的GPCR(例如，β-2肾上腺素能受体)。如本申请其他地方所述，腺苷参与介导免疫系统的肿瘤逃逸。A2AR在介导腺苷诱导的抗炎反应中，起着至关重要的、非冗余的作用。A2AR负向调节免疫反应，因此，已证明A2AR激活的药理抑制作用是增强免疫疗法的可行方法。如上所述，A2AR的激活会影响适应性免疫反应；例如，A2AR不仅通过强烈抑制T细胞功能，而且还促进调节性T细胞的发育从而保护宿主免受过度的组织破坏。由于A2AR激活是适应性免疫反应的有效抑制剂，因此，肿瘤来源的腺苷参与了抗肿瘤免疫的阻断。除了其他作用外，A2AR还与选择性增强抗炎细胞因子、促进PD-1和CTLA-4的上调、促进LAG-3和Foxp3+调节性T细胞的产生以及介导对调节性T细胞的抑制有关。PD-1，CTLA-4和其他免疫检查点在本申请中将进一步讨论。由于所有这些免疫抑制特性已确定为肿瘤逃避宿主相应的机制，因此，包含A2AR拮抗剂的癌症免疫治疗方案可能会增强肿瘤免疫治疗。通常参见，Naganuma,M等人(2006)免疫学杂志(JImmunol)177:2765-769。A2AR拮抗剂可能在化学疗法和放射疗法中起重要作用。从机理上讲，已提出在化学疗法或放射疗法期间同时施用A2AR拮抗剂可导致肿瘤特异性T细胞扩增，同时防止诱导肿瘤特异性调节T细胞。此外，考虑到它们的不同作用机理，认为将A2AR拮抗剂与肿瘤疫苗联合使用至少可提供累加效应。最后，A2AR拮抗剂可以最有效地与肿瘤疫苗和其他检查点阻断剂联合使用。例如，阻断PD-1的结合以及抑制A2AR可能降低肿瘤关闭肿瘤特异性效应T细胞的能力(参见，例如，Fishman，P等人(2009)HandbExpPharmacol193：399-441)。此外，已经发现A2AR受体腺苷信号有望成为负反馈回路，并且临床前研究已证实，阻断A2AR激活可以显著增强抗肿瘤免疫(Sitkovsky，MV等人(2014)癌症免疫(CancerImmun)Res2：598-605)。(A2BR)腺苷2B受体(A2BR)A2bR(也称为ADORA2B)是一种存在于许多不同细胞类型中的GPCR。与其他腺苷受本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170517 US 62/507,5401.一种由式(I)表示的化合物



或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，
G1为N或CR3a；
G2为N或CR3b；
R3a和R3b各自独立地为H或C1-3烷基；
R1a和R1b各自独立地选自下组：
i)H、
ii)任选地被1-3个R5取代基所取代的C1-8烷基、
iii)任选地被1-3个R5取代基所取代的-X1-O-C1-8烷基、
iv)-C(O)-R6、
v)任选地被1-3个R7取代基所取代的Y、
vi)任选地被1-3个R7取代基所取代的-X1-Y；和
vii)R1a和R1b连同与它们相连的氮形成任选地被1-3个R8取代基所取代的5-6元杂环烷基环，其中，所述杂环烷基具有0-2个额外的选自由O、N和S组成的组的杂原子环顶点；
各个Y是C3-8环烷基或具有1-3个选自由O、N和S组成组的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基；
R2和R4各自独立地为H或C1-3烷基；
各个X1为C1-6亚烷基；
各个R5独立地选自下组：羟基、C3-8环烷基、苯基、-O-苯基、-C(O)ORa、和氧代；
各个R6是C1-8烷基或Y，其中每一个任选地被1-3个选自下组的取代基所取代：羟基、-O-苯基、苯基、和-O-C1-8烷基；
各个R7独立地选自下组：C1-8烷基、羟基、-O-C1-8烷基、氧代、和C(O)ORa；
各个R8独立地选自下组：C1-8烷基、羟基、和氧代；
下标n为0、1、2或3；
各个R9独立地选自下组：C1-8烷基、-O-C1-8烷基、-X1-O-C1-8烷基、-O-X1-O-C1-8烷基、-X1-O-X1-O-C1-8烷基、-C(O)ORa、卤素、氰基、-NRbRc、Y、-X1-C3-8环烷基、和-X2-Z，其中，X2选自下组：C1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-、-C1-6亚烷基-NH-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基、-C(O)-、和-S(O)2-，Z为具有1-3个选自由O、N和S组成的组的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基，以及其中每个所述的R9取代基任选地被1-3个R11所取代；
每个R10a、R10b、R10c和R10d独立地选自：H、C1-8烷基、卤素、氰基、-O-C1-8烷基、-X1-O-C1-8烷基、-O-X1-O-C1-8烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C(O)NRdRe，和具有1-3个选自由O、N和S组成的组的杂原子环顶点的4-6元杂芳基，其中，每个所述的R10a-d取代基任选地被1-3个R12所取代，或者R10a、R10b、R10c和R10d中在相邻环顶点上的二个任选地结合以形成任选地被1-2个卤素所取代的5元杂环；
各个R11独立地选自下组：羟基、氧代、卤素、氰基、-NRdRe、-C(O)ORa、苯基、C3-8环烷基、和任选地被C(O)ORa所取代的C1-4烷基；
各个R12独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、-C(O)ORa；和
各个Ra为H或C1-6烷基；
各个Rb和Rc独立地选自下组：H、C1-8烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C(O)ORa、和-X1-C(O)ORa；和
各个Rd和Re独立地选自下组：H、C1-8烷基、-S(O)2-C1-6烷基。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各个R9独立地选自下组：C1-8烷基、-O-C1-8烷基、-X1-O-C1-8烷基、-O-X1-O-C1-8烷基、-X1-O-X1-O-C1-8烷基、-C(O)ORa、卤素、氰基、-NRbRc、Y、-X1-C3-8环烷基、和-X2-Z，其中，X2选自下组：C1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基、-C(O)-、和-S(O)2-，Z为具有1-3个选自由O、N和S组成的组的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基，以及其中每个所述的R9取代基任选地被1-3个R11所取代。


3.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ia)：



或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。


4.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ib)：



或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。


5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，R10a、R10b、R10c和R10d中的至少一个为甲氧基。


6.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ic)：



或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。


7.如权利要求1所述的化合物，具有式(Id)：



或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。


8.如权利要求1-7任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，各个R9独立地选自下组：C1-8烷基、-O-C1-8烷基、-X1-O-C1-8烷基、-O-X1-O-C1-8烷基、-X1-O-X1-O-C1-8烷基，其中每个所述R9取代基任选地被1-3个R11所取代。


9.如权利要求1-7任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，各个R9独立地选自下组：-C(O)ORa、-NRbRc、Y、-X1-C3-8环烷基、和-X2-Z...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·R·莱莱蒂，D·H·迈尔斯，J·P·帕沃尔斯，B·R·罗斯，E·U·谢里夫，
申请(专利权)人：艾库斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US