卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式和固体分散体制造技术

本申请涉及卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固态形式及其制备方法。本申请提供无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物的固体分散体，它们的方法。本申请的无定形形式和无定形固体分散体可容易地重现并适于加工成剂型。

Amorphous form and solid dispersion of rumepilon p-toluenesulfonate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式和固体分散体
本申请涉及卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固态形式及其制备方法。该药物化合物具有通用名称(adoptedname)“卢美哌隆”，并且其具有化学名称：1-(4-氟苯基)-4-[(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢化-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基]1-丁酮；和式I所示的结构。国际专利申请公布WO2000077002A1、WO2009145900A1和WO2013155504A1(其全部内容援引加入本文)报道了卢美哌隆及其相关化合物。已发现这些化合物可用作5-HT2受体激动剂和拮抗剂，用于治疗中枢神经系统病症，包括与5HT2C或5HT2A受体调节相关的病症，所述病症选自肥胖症、厌食症、食欲过盛、抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁症、精神分裂症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、强迫症、睡眠障碍、与头疼相关的病症、社交恐惧症、胃肠病症如胃肠道蠕动功能障碍。国际专利申请公布WO2008112280A1公开了用于制备卢美哌隆及其盐的方法。国际专利申请公布WO2009114181A2公开了式(I)的化合物的对甲苯磺酸盐的结晶形式，WO2017172784A1公开了卢美哌隆的草酸盐、氨基水杨酸盐、环己氨基磺酸盐，WO2017172811A1公开了卢美哌隆与异烟酰胺、烟酰胺的共结晶，WO2018031535A1公开了卢美哌隆二甲苯磺酸盐的结晶形式F1。因为它们高度有序的网格状结构，结晶固体通常需要大量能量来溶解。例如，药物分子从晶体中逸出所需的能量大于从无定形或非晶形式逸出所需的能量。已知许多药物的无定形形式表现出不同的溶解特征，并且在一些情况下与结晶形式相比表现出不同的生物利用度模式。对于一些治疗适应症，一种生物利用度模式可能比另一种生物利用度模式有利。因此，期望具有高纯度的药物无定形形式以满足管理机构的需要，并且还期望具有用于它们的制备的高重现性方法。鉴于上述，因此期望卢美哌隆对甲苯磺酸盐的稳定无定形形式。本文提供的无定形形式就纯度、储存而言在普通稳定性条件下是至少稳定的，并且是自由流动的粉末。通常已知药物的无定形固体分散体改善药物产品的稳定性和溶解度。然而，发现这些无定形固体分散体中的一些随时间是不稳定的。药物的无定形固体分散体倾向于随时间转化为结晶形式，由于与无定形药物材料相比结晶药物材料的溶解度差异，这可能导致不适当的给药。然而，本专利技术提供具有改善的溶解度的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的稳定无定形固体分散体。此外，本专利技术提供可容易地重现并适于加工成剂型的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固体分散体。
技术实现思路
在第一实施方案中，本申请提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式。在第二实施方案中，本申请提供无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐，其可以由图1或图2所示的其PXRD图表征。在第三实施方案中，本申请提供用于制备卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式的方法，其包括以下步骤：a)提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐在溶剂中的溶液；和b)分离无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。在第四实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在第五实施方案中，本申请提供固体分散体，其包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物。在第六实施方案中，本申请提供用于制备包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物的固体分散体的方法，其包括以下步骤：a)提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物在溶剂中的混合物；和b)分离包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物的固体分散体。附图说明图1是根据实施例1制备的卢美哌隆对甲苯磺酸盐无定形形式的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。图2是根据实施例3制备的卢美哌隆对甲苯磺酸盐无定形形式的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。图3是根据实施例4的以无定形固体分散体存在的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。图4是根据实施例5的以无定形固体分散体存在的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。图5是根据实施例6的以无定形固体分散体存在的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。图6是根据实施例7的以无定形固体分散体存在的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。具体实施方式在实施方案中，本申请提供用于制备卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式的方法，其包括以下步骤：a)提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐在溶剂中的溶液；和b)分离无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。在步骤a)中提供溶液包括：i)直接使用含有卢美哌隆对甲苯磺酸盐的混合物，所述混合物在其合成过程中获得，或者通过将卢美哌隆对甲苯磺酸盐溶解在合适的溶剂中制备；或ii)在合适的溶剂中用对甲苯磺酸处理卢美哌隆游离形式。可以在本文上述方法实施方案的步骤(a)中使用任何物理形式的卢美哌隆对甲苯磺酸盐。可以在用于制备无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐的步骤(a)中使用的合适的溶剂可由本领域技术人员从以下溶剂列表中选择，所述溶剂包括但不限于：醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇等；酮类如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等；酯类如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等；醚类如二乙醚、二甲醚、二异丙基醚、1,4-二氧六环等；腈类如乙腈、丙腈等；卤代烃如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；烃类如甲苯、二甲苯等；有机酸如甲酸、乙酸等；溶剂如DMSO、DMF、DMA等；水及其两种或更多种的任何混合物。可以任选地过滤步骤(a)中获得的溶液以除去任何不溶性颗粒。除去不溶性颗粒的合适技术是过滤、微米过滤器、离心、倾析以及本领域中已知的任何其它技术。溶液可通过穿过纸、玻璃纤维或其它膜材料或澄清剂如硅藻土来过滤。取决于所使用的设备以及溶液的浓度和温度，过滤设备可能需要预热以避免固体的过早沉淀。步骤b)涉及分离无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。在一个方面，本申请涉及通过从步骤(a)中获得的溶液中除去溶剂，或者通过在步骤(a)中获得的溶液中加入合适的反溶剂，或者通过冷却至导致形成无定形形式的合适的温度，来分离无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。可用于除去溶剂的合适的技术包括但不限于蒸发、闪蒸、简单蒸发、旋转干燥、喷雾干燥、薄膜干燥(例如搅拌薄膜干燥(ATFD))、搅拌吸滤器(agitatednutschefilter)干燥、压力吸滤器干燥、冷冻干燥、旋转真空桨式干燥器(RVPD)或本领域中已知的任何其它合适的技术。可任选地在减压下，在小于约100℃、小于约75℃、小于约60℃、小于约50℃、小于约40℃的温度或任何其它合适的温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.固体无定形形式的卢美哌隆对甲苯磺酸盐(1:1)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170410 IN 2017410127691.固体无定形形式的卢美哌隆对甲苯磺酸盐(1:1)。


2.药物组合物，其包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。


3.用于制备卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式的方法，其包括：
a)提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐在溶剂中的溶液，和
b)分离无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。


4.根据权利要求3所述的方法，其中卢美哌隆对甲苯磺酸盐通过在合适的溶剂中用对甲苯磺酸处理卢美哌隆游离形式获得。


5.根据前述权利要求所述的方法，其中合适的溶剂选自醇类、酯类、酮类、烃类、水或它们的混合物。


6.根据前述权利要求所述的方法，其中合适的溶剂是甲醇或丙酮。


7.根据权利要求3所述的方法，其中步骤b)中溶剂的去除通过蒸发、冷冻干燥、喷雾干燥、冻干、薄膜干燥如搅拌薄膜干燥(ATFD)，通过添加合适的反溶剂或其任何组合来实现。


8.固体分散体，其包含在分散剂中的无定形卢美哌隆对甲苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·佩蒂，R·S·沃谷瑞，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN